BİYOBENZERLERDE FARMAKOVİJİLANS

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK)’ “etken maddesi niteliğinin ve kalitesinin belirlenmesi için imalat süreci ve kontrolü ile birlikte fizikokimyasal biyolojik testler kombinasyonu gerektiren ve biyolojik bir kaynaktan imal edilmiş ya da ekstre edilmiş ürün” olaraktanımlanmaktadır.Kapsamında; İmmünolojik ürünler, Kan ürünleri,Rekombinant DNA teknolojisi prokaryotik ve ökaryotik hücrelerde, transforme memeli hücreleri de dahil olmak üzere biyolojik olarak aktif proteinleri kodlayan genlerin kontrollü ekspresyonu, hibridoma ve monoklonal antikor yöntemleri ile elde edilen ürünler, İleri Tıbbi Tedavi Ürünlerive Etkin maddenin doğrudan kendisinden türetilmediği reaktifler; kültür ortamı, fetal sığır serumu, katkı maddeleri, kromatografivb” ürünler vardır.Biyolojik ilaçlar, canlı organizmaların metabolik aktivitesi aracılığı ile ve kimyasal olarak sentezlenen ilaçlardan önemli ölçüde daha değişken ve yapısal olarak daha kompleks olma eğilimindedir.Biyolojik etkin maddeler; güvenlilik, kalite ve etkililik profilini biçimlendiren birçok basamak içermekte, karmaşık üretim işlemleri kullanılarak üretilen kompleks moleküllerdir. Üretim işlemi, ürünün etkin maddesi ile aynı ölçüde kalitesinin belirleyicisidir ve herhangi bir üretim basamağında yapılacak küçük değişiklikler ürün kalitesini ve bunun sonucu olarak ürünün güvenliliğini ve etkililiğini etkileyebilmektedir.Koruma süresi dolan biyolojik ilaç patentlerinin sayısı arttıkça, kullanıma hazır hale gelecek biyobenzer ilaçların sayısı da artmakta ve tedavide yerini bulmaktadır.  

Biyolojik ilaçlar, biyolojik bir kaynaktan üretildikçe kimyasal haldeki küçük moleküllerden daha önemli derecede karmaşık bir yapıda olacaktır. Tüm biyolojik ilaçlarla ilişkilendirilen bu karmaşıklık, halihazırda onaylanmış biyolojik ilaçlara benzeyen biyobenzerlerin jenerik ilaç olarak kabul edilemeyeceği anlamına gelir. Jenerik ilaçlar için, bir kimyasal maddenin diğer bir kimyasal maddeyle yüksek oranda benzerlik gösterdiğini ya da özdeş olduğunu izah etmek nispeten daha doğru olacaktır. Bu, biyolojik ilaçlar için mümkün değildir. Birçok kimyasal yolla elde edilmiş ilaçlara uygulanabilir nitelikte olan standart jenerik yaklaşım, (Uygun biyoelverişlilik çalışmaları vasıtasıyla elde edilen bir referans ilaçla beraber biyoeşdeğerliğin kanıtlanması) karmaşıklık olmaları nedeniyle, biyolojik/biyoteknolojik olarak elde edilmiş ürünlerle olan benzerliği ispatlamaya yeterli olmamaktadır. Biyobenzer yaklaşım kapsamlı bir karşılaştırılabilirlik çalışmasına dayanmaktadır. Biyobenzerler için geçerli olan endikasyonlar, genelde referans ürün için önceden test edilen ve onaylananlardır. Bununla birlikte, bu husus endikasyonekstrapolasyonun düzenleyici makam onayı sırasında onaylanıp onaylanmadığına bağlıdır. Biyobenzer üreticileri, referans ürünle geniş çaplı bir karşılaştırılabilirlik çalışması yapmalı ve referans ilaçla benzer kalitede, güvenlikte ve etkinlikte olduklarını; ikisi arasında klinik olarak anlam ifade edecek düzeyde farklılıkların bulunmadığını otoriteye ispatlamalıdır.

Biyolojik bir ürünün güvenlilik profilini kısmen, immünojenik özellikler dahil olmak üzere; etkin maddenin, yardımcı maddelerin, işlemle ilişkili impüritelerin direkt veya indirekt farmakolojik özellikleri, konakçıyla veya hastalıkla ilişkili duyarlılığı (Örn; ilaç kaynaklı alerjik reaksiyonlar, oto-immünite ve inflamatuvar olaylar) belirlemektedir. Biyolojik/biyolojik olmayan ürünler için, potansiyel ya da tanımlanmış riskler konusunda temel yarar/risk değerlendirmesi prensipleri geçerlidir. Ancak, biyolojik ürünler biyolojik olmayan ürünlerle karşılaştırıldığında çok daha büyük bir potansiyel immünojenisite riskine sahiptirler ve bu açıdan spesifik bir değerlendirme gerektirmektedir. Ruhsatlandırma başvurusu sırasında başvuru sahibi, İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik ve İyi Farmakovijilans Uygulamaları Kılavuzlarına uygun olarak, farmakovijilans sisteminin açıklamasını ve risk yönetim planını sunmalıdır. RYP de İlacın güvenlilik profili hakkında bilinen ve bilinmeyenleri tanımlamalıdır.

Risk yönetim planı impürite profilinden ve biyobenzerin diğer karakteristiklerinden kaynaklanabilecek, potansiyel açıdan bilinmeyen güvenlik uyarılarını ve bilinen doğal güvenlik kaygılarını izlemek ve tespit etmek için tasarlanmalıdır. İmmünojenisite, potansiyel olarak klinik açıdan önemli olan ve ürüne özgü farmakovijilans ve risk yönetimi faaliyetleri gerektirebilecek istenmeyen bir bağışıklık cevabını ifade eder.

Risk yönetim planı, referans ürünün kullanımı ile ilişkili olan tanımlanmış ve potansiyel riskleri göz önünde bulundurmalıdır ve bu hususların pazarlama sonrasındaki takip döneminde nasıl ele alınacağını detaylandırmalıdır. İmmünojenisite, bu bağlamda özel olarak ele alınmalıdır.

Karşılaştırmalı immünojenesite testleri sıralı bir yaklaşım kullanılarak yürütülmelidir. Söz konusu yaklaşım; tarama analizlerini, doğrulayıcı analizleri ve bağlayıcı anti ilaç antikorunun nötralize edici olup olmadığını tespit eden analizleri içermelidir.Kaptür ligandı olarak biyobenzer veya referans biyolojik ilacı içeren bağımsız bağlayıcı anti ilaç antikoru analizleri paralel olarak geliştirilmelidir. Her bir analiz doğrulanmalıdır ve ilacın varlığında anti ilaç antikorunu hassas bir biçimde tespit etme yeterliliğini göstermiş olmalıdır. Her iki tedavi kolundan alınan örnekler biyobenzer ve referans biyolojik ilaca karşı anti ilaç antikoru çapraz reaktivitesini göstermek amacyla, her iki analiz kullanılarak anti ilaç antikoru için test edilmelidir. Bu yaklaşımdan sapma bilimsel olarak gerekçelendirilmelidir.

Biyolojik ürünlere ilişkin immünojenisite kaynakları çok faktörlüdür: Hasta ve hastalıkla ilgili faktörler ve Ürünle ilişkili risk faktörler söz konusudur.Genetik faktörler, yaş, hastalıkla ilişkili faktörler, eş zamanlı tedavi, süre, veriliş yolu, tedavi yöntemleri, benzer ya da ilgili proteinlere daha önceden maruziyet gibi hastayı ilgilendiren faktörlerin yanı sıra ürünü ilgilendiren bir takım faktörler de örneğin; protein yapısı, formülasyonu ve primer ambalaj materyalinin seçimi, Agregat veya eklenme ürünü oluşumu veya İmpüriteimmünojenesiteriskini arttırmaktadır.

Klinik sonuçların yakın takibi, antikor cevabının derinlemesine tarifi gerekir.İmmünojenisiteninyaratabileceği olası klinik sonuç etkililiğinde değişikliğe neden olabilirçünkü nötralize edici antikorların aktif bölgeye veya çok yakınına bağlanmak suretiyle biyolojik aktiviteyi engelleyerek veya konformasyonel değişiklikleri indükleyerek etki kaybına yol açabilmektedir.

Güvenlilik ile ilgili sonuçlar akutve akut olmayan durumlar şeklindegözlenebilmektedir. Akut sonuçlar anafilaktikreaksiyonlar (örneğin bronkospazm,laringeal veya faringeal ödem, hipotansiyon, hırıltı ve/veya ürtiker) şeklinde gözlenebileceği gibi İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar ise baş ağrısı,bulantı, ateş ve titreme,baş dönmesi,ateş basması,kaşıntı, göğüs veya sırt ağrısı şeklinde seyretmektedir.

Güvenlilik ile ilgili akut olmayan sonuçlar ise gecikmişhipersensitivite ve immün kompleksler şeklinde örneğin; miyalji, ateşle birlikte artralji, deri döküntüsü, kaşıntı, altta yatan otoimmün hastalığı olan hastalarda böbrek tutulumunun kötüleşmesi gibi durumlara neden olabilir.

Diğer oto-antikorlarla potansiyel çapraz reaksiyon indüksiyonu da muhtemeldir. Endojen karşılığı olan terapötik proteinlere karşı gelişen antikorlar üretildiği yerde (örn; eritropoietinler) endojen karşılıkları ile çapraz reaksiyona girebilirler. Etkililiğin azalması ve güvenlilik profilinin değişmesinin ilişkili olması zorunlu değildir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar gibi güvenlilik sorunları, etkililik kaybı olmadığında dahi ortaya çıkabilir.

Dolayışı ile Biyoteknolojik ilaçların ürün geliştirme süreci esnasında ve ruhsatlandırmadan önce spesifik immünojenisite değerlendirmesi yapılması gerekmektedir. Ancak, klinik olmayan modeller ve analitik/biyotayin yöntemleriyle insanlardaki immünojenisite öngörülemeyebilir.

Ruhsatlandırma öncesi çalışmalara ilişkin sınırlı örneklem büyüklüğü, tedavi edilecek hastalığın nadir görülmesi, nadir olarak meydana gelen immünojenisite durumlarının ruhsatlandırma öncesinde değerlendirilmesine olanak vermeyebilir. Ruhsatlandırma sonrası biyobenzer ürünlerin klinik güvenliliğinin devamlı ve yakın bir şekilde takip edilmesi ve sürekli bir yarar/risk değerlendirmesi yürütülmesi gerekmektedir. İmmünojenisite konusunda yapılan çalışmalar ve pazarlama sonrası nasıl takip edileceği risk yönetim planında anlatılmalıdır. Belirsizlik olması durumunda ruhsatlandırma sonrası spesifik faaliyetler ve gözetim çalışmalarının gerçekleştirilmesi gerektiği göz önünde bulundurulmalıdır. Ruhsat sahipleri, ruhsatlandırma sonrasında ürünlerinin üretim işlemlerinde sıklıkla değişiklik yapmaktadırlar. Üretim değişiklikleri biyolojik ürünlerde daha karmaşık olabilir.

Değişiklik öncesi ve sonrası ürünlerin kalite, güvenlilik ve etkililiğinin advers şekilde etkilenmeyecek ölçüde karşılaştırılabilir olduğunun belirlenmesi için bunların karşılaştırılabilirlik testleriyle desteklenmesi gerekmektedir.

Referans veya biyobenzer ruhsatlı ilaçlar için yeni üretim işlemi kullanılması durumunda yeni risk yönetim planını onaya sunulmalıdır. Üretim süreçlerinin ve standartlarının izin verilen spesifikasyon dahilinde kaldığından emin olunması için biyolojik ürünler konusunda sıkı süreç kontrolleri yürürlükte olmalıdır. Bu süreçlere ve standartlara uyulmaması biyolojik ürünlerin stabilitesinde ve kalitesinde, biyolojik olmayan ürünlere kıyasla daha fazla etkiye neden olabilir ve bu durum immünojenisite ortaya çıkmasına veya immünojenisitede değişikliğe ya da kontaminasyona yol açabilir.

Ruhsatlandırma sonrası klinik kullanımda sürekli olarak ürün ve seri izlenebilirliğinin sağlanması gerekmekte olup bu konuya risk yönetim planlarında yer verilmelidir. Klinik çalışma popülasyonunda gösterilen etkililiğin, günlük tıbbȋ uygulamada geniş hedef popülasyonlarda kullanıldığı zaman görülme derecesinin kesinliğini belirtmeli ve ruhsatlandırma sonrası dönemde etkililik çalışması gerekip gerekmediğini belgelenmelidir.

Referans tıbbi ürün için gerçekleştirilen risk minimizasyon faaliyetleri, ilke olarak, biyobenzerin risk yönetim programına da dahil edilmelidir. Bu durumdan herhangi bir sapma (örnek olarak, risk minimizasyonu referans ürünle birlikte kullanılan cihaz ile ilişkili ise) gerekçelendirilmelidir. Hastalara ilacın risklerini anlatmak ve bu riskleri azaltmak için uygulanacak önlemlerle ilgili bilgi verildiğini garanti altına alınmalıdır

Uygulanan bir biyolojik ürünün adı ve seri numarası hastaya verilmeden önce sağlık mesleği mensubu tarafından dosyasına kaydedilmelidir. Ek izlem, bir pazarlama sonrası takip prosedürüdür. Bu prosedür, güvenlilik profili henüz tam olarak tanımlanmamış yeni ruhsatlandırılmış ilaçların veya tanımlanmasına ihtiyaç duyulan yeni güvenlilik sorunları olan ilaçların advers reaksiyon bildirim oranlarını artırma ihtiyacına dayanmaktadır.

Hedef; ilaçların klinik uygulamadaki risk profillerini daha da netleştirmek amacıyla ek bilgilerin mümkün olduğunca erken toplanmasını sağlamak ve böylelikle ilaçların güvenli ve etkili bir biçimde kullanılmasına bilgi desteği sağlamaktır.

Ürünün birden fazla reseptör ile etkileşimi,birden fazla aktif bölge varsa yeni endikasyonda etki mekanizması bilinmiyorsa ekstrapolasyon için ek çalışmaların gerekir.Ürünlerin transparan bir KÜB/ KT’si olmalıdır, şayet ürün biyobenzer ise, ürünün KÜB/ KT’sinde; hem biyobenzer ürünün kendi çalışmalarından hem de referans biyolojik ürünün çalışmalarından hangi verilerin elde edildiğini açıkça belirtmek gerekir ve eğer var ise hangi endikasyonlardaekstrapolasyon yapıldığı gösterilmelidir

Biyobenzerlerinfizikokimyasalkarakterizasyon, biyolojikkarakterizasyon,kliniköncesi testler,farmakokinetik/ farmakodinamik testlerle karşılaştırılabilirliğinin doğrulanması gerekir.

Güvenlilik ve etkililik verilerine ait tüm klinik çalışmalar dahil edilmelidir. Başvuru sahipleri, referans ürün için varolan farmakoepidemiyolojik çalışmalara katılmaya teşvik edilir. Bununla beraber, yeni çalışmaların başlatılması gerekebilir.

Advers ilaç reaksiyonunun (ADR) raporlanması ve periyodik raporlariyiFarmakovijilansklavuzlarınauygun olarak yürütülmelidir. Yıllık olarak veya otorite tarafından talep edildiğinde, üretici, böyle bir olayın ardından, advers ilaç reaksiyonları ve ciddi advers ilaç reaksiyonlarının kısa ve kritik bir analizini gerçekleştirmelidir.

Periyodik Güvenlik Güncelleme Raporları (PSUR’ler) veya Periyodik Fayda-Risk Değerlendirme Raporları (PBRER’ler) risk yönetim planında müzakere edildiği gibi hazırlanmalı ve/veya sunulmalıdır. Periyodik Güvenlik Güncelleme Raporları veya Periyodik Fayda-Risk Değerlendirme Raporlarının sunulmasına ilişkin dönemsellik, pazarlanan ürünler için uygun TITCK kılavuzları ile tutarlı olmalı dır.

Değiştirilebilirlik; (bir ilacın, eşdeğer/biyobenzer olduğu kanıtlanmış bir diğer ilacın yerine verilebileceği)veya ürünün eczanede, hekim onayına ihtiyaç duyulmadan, orijinal ürünün yerine verilmesi (otomatik ikame) ülkelerin kendi otorite kararına bırakılmıştır. Bu durumun İzlenebilirlik ve farmakovijilans açısından risk yaratmaması yukarıda önerilen hususlara bağlıdır. Dolayısıyla kapsamlı farmakovijilans planı, pazarlama sonrası aşamadaki tüm onaylanmış endikasyonlarda klinik güvenlliiğin daha ileri düzeyde değerlendirilmesi üretici tarafından hazırlanmalıdır. Ruhsat sahibinin bu hususları yerine getirmesi, iyi çalışan bir farmakovijilanssistemine sahip olması gerekir. Başta tüm sağlık çalışanları olmak üzere, biyolojik ve biyobenzer ürünler konusuyla ilgilenen tüm paydaşlar için bir başvuru kaynağı olarak 2020 yılında AIFD tarafından yayınlanan kitapta Biyolojik ve Biyobenzer İlaçlarda Farmakovijilans,İzlenebilirlik ve Risk Yönetimi detaylı kaleme alınmıştır.Bilimsel kitap ücretsizdir. Dijital versiyonuna biyoteknolojikilaclar.net web adresinden erişebilir.

KAYNAKLAR:

- Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumundan:İLAÇLARIN GÜVENLİLİĞİ HAKKINDA YÖNETMELİK, 15 Nisan 2014 SALI Resmî Gazete Sayı :

28973

-Biosimilars in the EU Information guideforhealthcareprofessionals. 2017

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Leaflet/2017/05/WC500226648.pdf

-Considerations in DemonstratingInterchangeabilityWith a Reference Product Guidanceforindustry. Draftguidance. 2017.

https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM537135.pdf

-Considerations in DemonstratingInterchangeabilityWith a Reference Product Guidanceforindustry. Draftguidance. 2017. https://www.

fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM537135.pdf

-Guideline on Immunogenicityassessment of therapeuticproteins 18 May 2017 EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 CommitteeforMedicinal

Productsfor Human Use (CHMP). EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006

-. Guideline on Immunogenicityassessment of biotechnology-derivedtherapeuticproteins 24 September 2015 CommitteeforMedicinal

Productsfor Human Use (CHMP) EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006

-. Changesto an Approved Application forSpecifiedBiotechnologyandSpecifiedSyntheticBiologicalProducts .FDA Center forDrug

Evaluation andResearch Center forBiologics Evaluation andResearch https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fdaguidance-documents/changes-approved-application-specified-biotechnology-and-specified-synthetic-biological-products

- TİTCK, İyi Farmakovijilans Uygulamaları (İFU) Kılavuzu Modül II – Ek İzleme

https://www.titck.gov.tr/Dosyalar/Ilac/Farmakovijilans/%C4%B0FU-Mod%C3%BCl%20II.pdf

-. EMA ,Medicinesunderadditionalmonitoring 2013

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/medicines-under-additional-monitoring

-. TİTCK ,İlaçlara üçgenli takip uygulaması 18.07.2014

https://www.titck.gov.tr/haber/ilaclara-ucgenli-takip-uygulamasi-18-07-2014-27122018173727

- Türkiye İlaç ve Tibbi Cihaz Kurumu İyi Farmakovijilans Uygulamaları (İFU) Kılavuzu Modül VI – Risk Yönetimi Sistemleri 24.06.2015

https://www.titck.gov.tr/Dosyalar/Ilac/Farmakovijilans/%C4%B0FU-Mod%C3%BCl%20VI.pdf

-. Zuñiga L1, Calvo B., Biosimilars: pharmacovigilanceand risk management. PharmacoepidemiolDrug Saf. 2010 Jul;19(7):661-9. doi:

10.1002/pds.1948.

-. Felix T, Jordan JB, Akers C, PatelB ,Drago D. . Currentstate of biologicpharmacovigilance in theEuropeanUnion: improvementsare

needed. JournalExpertOpinion on DrugSafety Volume 18(3) , 2019 .

-.Biyoteknolojik İlaçlar” Araştırmacı İlaç Firmaları Derneği (AIFD) 2020, Biyolojik ve biyobenzer ürünlerin üretimi, kalitesi, preklinik-klinik çalışmaları ve güvenliliği. Sardas S,Biyolojik ve Biyobenzer İlaçlarda Farmakovijilans,İzlenebilirlik ve Risk Yönetimi.Bölüm 8 , 137-154.

PROF. DR. SEMRA ŞARDAŞ
İSTİNYE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ
FARMASÖTİK TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI