İleri Tedavi Tıbbi Ürünleri (ATMP)ve ATMP’ler İçin Yayınlanan ilk GMP Rehberi

Ecz. E.Dilek SUNAR | Kim.Müh. Pelin BULUT

"İleri Tedavi Tıbbi Ürünler (ATMP)" terimi, bir pazarlama iznine sahip olan, ileri derecede tedavi eden, test edilen veya klinik çalışmada referans olarak kullanılan tıbbi ürünler olarak anlaşılmalıdır.

İleri tedavi tıbbi ürünler (ATMP), genler veya hücrelere dayalı insan kullanımına yönelik ilaçlardır. Hastalık ve yaralanmaların tedavisi için çığır açıcı yeni fırsatlar sunar.

İleri Tedavi Tıbbi Ürünler (ATMP) karmaşık ürünler olup, ürün türüne, başlangıç materyalinin doğasına / özelliklerine ve üretim karmaşıklığının seviyesine göre risklerde farklılık gösterebilir. Bitmiş ürünün, biyolojik materyallerin kullanımı ve karmaşık manipülasyon aşamaları nedeniyle (örneğin, hücrelerin ekilmesi, hücrelerin işlevini değiştiren manipülasyonlar vb.) bir derece değişkenliğe sahip olabileceği de kabul edilmektedir.

Tüm ileri tedavi ilaçları, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) vasıtasıyla merkezi olarak yetkilendirilir. Bunu yaparken tek bir değerlendirme ve ruhsatlandırma prosedüründen yararlanılır. Ajans, tüm ilaçlarda olduğu gibi, ileri tedavi ilaçlarının onaylanıp pazara sunulmasını takiben güvenilirliğini ve etkinliğini izlemeye devam etmektedir. EMA ayrıca, bu ilaçların güvenliğini izlemek amacıyla kullanılan farmakovijilans ve risk yönetim sistemlerinin tasarlanmasına yardımcı olmak için, geliştiricilere bilimsel olarak destek verir.

Şirketler, geliştirdikleri bir ilacın ileri tedavi tıbbi ürünü (ATMP) olup olmadığını belirlemek için Avrupa İlaç Ajansı'na (EMA) danışır. Prosedür genlere, hücrelere veya dokulara dayalı bir ilacın, ATMP tanımlama bilimsel kriterlerine uygun olduğunu onaylamalarını sağlar.

ATMP'lerin kriterleri, 1394/2007 Yönetmeliğinin 17. maddesinde belirtilmiştir.

EMA'nın Gelişmiş Terapiler Komitesi (CAT), talebin alınmasından itibaren 60 gün içinde Avrupa Komisyonu ile istişarede bulunduktan sonra ATMP sınıflandırması hakkında bilimsel tavsiyeler sunar. EMA, ATMP'lerin sınıflandırılmasına ait değerlendirilme sonucunu özet rapor olarak yayınlar.

Yukarıda da bahsettiğimiz gibi Avrupa Komisyonu, İleri Tedavi Tıbbi Ürünler (ATMP) için "1394/2007 Yönetmeliğinin 5. Maddesi Uyarınca, İleri Tedavi Tıbbi Ürünlere Yönelik GMP (İyi İmalat Uygulamaları) üzerine önce bir taslak kılavuz yayınladı. Bu taslak ilk olarak bakıldığında İleri Tedavi Tıbbi Ürün (ATMP) üreticileri için spesifik olarak yazıldığından ‘’tek bir dokümanda tüm GMP gereksinimlerinin tanımlanması’’ açısından avantaja sahipti, ancak Eudralex Vol.4’teki Bölüm 1 – 9 maddeleri tekrar edilmek zorunda kalınmıştı. Ayrıca GMP rehberi ve ekleri arasında uyuşmazlık riski ortaya çıktı. Zira Eudralex Vol.4’te son 5 yıl içerisinde, 9 bölümün 7'si ve ilgili 5 Ek güncellendi veya güncelleme aşamasında. Bu nedenle yukarıda bahsi geçen bir çok bölüm/ek ile aynı konular anlatıldığından herhangi bir değişiklikte her biri için bu kılavuzun tekrar revizyon yapılmasını gerektirecektir.

İleri Tedavi Tıbbi Ürünler (ATMP) ile ilgili bu rehberde aşağıdaki temel başlıklar yer almaktadır:

1. Giriş: Bu Kılavuz, pazarlama iznine sahip olan ve klinik araştırma ortamında kullanılan ATMP'lerin üretiminde uygulanması gereken GMP gerekliliklerini geliştirmekte olup, ATMP'ler dışındaki tıbbi ürünler için geçerli kabul edilmemektedir. Kalite, ATMP'lerin güvenlik ve etkinlik profilinde önemli bir rol oynamaktadır. Ürün kalitesini korumak amacıyla uygun önlemlerin alınmasını sağlamak ("farmasötik kalite sistemi" olarak adlandırılır), ATMP üreticisinin sorumluluğu altındadır. İyi Üretim Uygulamaları (GMP) ile uygunluk, farmasötik kalite sisteminin temel esasını oluşturmaktadır. Bu bölümde, Farmasötik Kalite Yönetimi ayrı bir başlıkta değil GMP konuları ile birlikte burada ele alınmaktadır.

2. Risk Tabanlı Yaklaşım: Bu bölümde risk tabanlı yaklaşım uygulamaları, hammadde/test stratejisi konularında uygulama örnekleri, önemli manipülasyonu olmayan, araştırma amaçlı ve ruhsatlı ATMP’lerde nasıl bir risk yaklaşımının olacağı anlatılmaktadır.

3. Personel: Bu bölümde personelin aseptik operasyonlar ve mikrobiyolojik konular da dahil olmak üzere tüm konulardaki eğitimlerine ve anahtar personelle onların sorumluluklarına değinilir. Hijyen kısmıda ise Annex-1 ekinde bahsedilen temizlik sınıfları, bu sınıflara özgü kıyafetler, davranışlar ve sağlık kontrolleri ile bildirimleri anlatılmaktadır.

4. Tesis: Bu bölümün en önemli konuları, çok ürünlü tesislerde yürütülen çalışmalarda yapılacak seperasyonlar, üretim alanlarının ayrımı veya zamanda ayrım gibi önlemlerden bahsedilmesidir. Ayrıca tesis ve yapı malzemeleri, havalandırma sistemleri, çapraz bulaşma önlemleri, aseptik alan sınıfları ve canlı/cansız partikül limitleri, çevre kontrolleri, basınç farkları, giderler, depolama, QC laboratuvarı ve yardımcı alanların uyması gereken genel GMP koşullarından bahseder.

5. Ekipman: Buradaki konular ekipman bazlı temizlik, koruyucu bakım ve tamirat durumlarında uyulması gereken kuralların anlatımını kapsar.

6. Dokümantasyon: Bu bölümde dokümanlar, genel iyi dokümantasyon uygulamaları ışığında bitmiş ürün için GMP rehberinde olduğu gibi, spesifikasyonlar/talimatlar, kayıtlar/raporlar, ve kalifikasyon validasyon/diğer kalite sistem dokümanları olmak üzere 3 ana bölümde toplanır. Ayrıca dokümanların uzun saklanma süreleri dahil saklanma koşullarını da anlatır. ATMP’lerde hücre/doku tedariki ile ilgili iki yönlü izlenebilirlik çok önemli bir konu olduğundan, güvenlik dahil çok ciddi bir bilgi izlenebilirlik sistemi gerektirmektedir. Birçok belge denetlenebilir belgeler olduğundan saklanması da çok önemli ve ciddi bir proses olacaktır.

7. Başlangıç ve hammaddeler: Bitmiş ürün için GMP rehberinde üretim başlığında yer alan bu uzun kısım bu rehberde ayrı bir başlıkta anlatılmıştır.

Başlangıç hammaddelerinin kalitesi ATMP üretiminde dikkate alınması gereken önemli bir faktördür. Kirlenmeyi önlemek ve başlangıç maddeleri ile hammaddelerin değişkenliğini mümkün olduğunca en aza indirmek için özel dikkat gösterilmelidir. Bu bölümde, hammaddeler ve başlangıç maddeleri (hücre/doku) iki ayrı bölüm olarak ele alınmıştır. Ayrıca ATMP üretiminde ksenojenik hücre ve dokuların kullanılması, bilinen ve bilinmeyen patojenlerin insanlara yeni bulaşıcı hastalıklar getirme riski de dahil olmak üzere ek riskler getirebileceğinden Ksenojenik hücre ve dokular için ek hususlar olarak ayrı bir başlıkta yer almaktadır.

8. Seed (Tohum) Lot ve Hücre Bankası Sistemi: Bu bölümde aşağıdakilerle kısıtlı olmamakla birlikte şu konulara değinilmiştir: Donör ile hasta arasında bir eşleşme gerektirmeyen allojenik ürünler için master ve çalışma hücre bankalarının/tohum lotlarının kullanılması önerilmekle birlikte, zorunlu değildir Ancak banka kurulduğunda bu Kılavuzda sağlanan GMP'ye uygunluk da dahil olmak üzere uygun koşullar sağlanmalıdır.

Çoğaltma ve pasajlama sayısı, pazarlama/klinik deneme ruhsatlarındaki spesifikasyonlarla uyumlu olmalıdır.

Hücre bankası güvenlik testleri ve karakterizasyonu seriden seriye tutarlılık ve yabancı maddelerle bulaşmayı önlemek açısından çok önemlidir. Tohum lotları ve hücre bankaları, kontaminasyon riskini en aza indirecek şekilde örneğin kapalı kutularda sıvı nitrojen buhar fazında depolanır. Kriyodepolama ünitesinden çıkarılan konteynerler, ancak yeterli şartların sağlandığının belgelendirilebilmesi durumunda geri gönderilebilir. Hücre bankalarına erişim yetkili personelle sınırlı olmalıdır.

9. Üretim: Bu bölüm kılavuzun en uzun bölümlerinden biridir. Zira birçok GMP konusu ve eklerde anlatılan konular bu bölüme dahil edilmiştir. Malzeme ve ürünlerin tüm işlemleri (örn. kabul ve karantina, numune alma, saklama, etiketleme ve ambalajlama gibi) yazılı prosedürlere veya talimatlara uygun olarak yapılmalı ve uygun şekilde kaydedilmelidir. Kontrol stratejisi, riskleri dikkate almalıdır. Bir diğer önemli proses ise sevkiyattır. Sevkiyatın siparişe uygun olduğundan emin olmak için gelen tüm malzemeler kontrol edilmelidir.

Üretimde diğer bir önemli konu da altyapıdır. Su, tıbbi gazlar ve saf buhar Avrupa Farmakopesinde belirtilen spesifikasyonlara uygunluğu açısından uygun bir şekilde kurulmalı, valide edilmeli ve doğrulanmalıdır. Sistemde kullanılacak olan steril filtreler bütünlük (integrity) açısından test edilmelidir.

ATMP'lerin büyük bir çoğunluğunun steril edilememesi nedeniyle, üretim prosesi aseptik olarak gerçekleştirilmelidir. Özellikle ürünün kontaminasyona maruz kalabileceği herhangi bir üretim işlemi için uygun temizlik sınıfındaki alanlar kullanılmalıdır. Kapalı bir sistemde, bir izolatörde veya pozitif basınç izolatörlerindeki üretimlerde; arka planı D sınıfı olan bir temiz alan kabul edilebilirdir. İzolatörler yalnızca uygun validasyondan sonra kullanılmalıdır. Açık sistemlerdeki üretimlerde ise, ürün çevreye maruz kaldığında (örneğin, tek yönlü hava akımı altında çalışırken), aseptik hazırlama ve dolum için arka planı B sınıfı olan bir A sınıfı kritik temiz alan gereklidir.

Kısaca bu bölümde, Annex1’de anlatılan pek çok aseptik teknikten bahsedilmektedir. Bu aseptik tekniklerin de, steril besiyeri kullanılarak yapılan simülasyon testi ile validasyonu gerekir. Sterilizasyon metotları (ısı, radyasyon, filtrasyon kimyasal inaktivasyon vb) bu konuda en büyük yardımcımızdır. Kullanılacak olan sterilizasyon metodlarının, kullanımdan önce mutlaka validasyonu yapılmalıdır. Kritik kalite parametreleri (pazarlama / klinik deneme ruhsatında tanımlandığı gibi) uygun aralıklarla izlenmelidir. Teknik olarak mümkün olduğunda, önemli proses parametrelerinin sürekli olarak izlenmesi beklenir (örn. biyoreaktörler). Herhangi bir sapma varsa kaydedilerek kaynağı araştırılmalı ve alınan tedbirler belgelenmelidir. Ayrıca gerekli tüm çevre kontrolleri uygun bir şekilde yapılmalı ve kaydedilmelidir.

Ürünün diğer bir prosesi de paketleme prosesidir. Birincil ambalaj malzemeleri; ürünün özelliklerine, saklama koşullarına (örneğin, aşırı düşük sıcaklıkta depolanması gereken ürünler) ve pazarlama/klinik deneme ruhsat dosyasında belirtilen şartlara göre uygun olmalıdır. Birincil ambalaj malzemelerinin tedarikçilerinin seçimi, niteliği, onaylanması ve sürdürülebilirliğinin belgelendirilmesi gerekmektedir. Onaylı ATMP'ler için, paketleme prosedürleri valide edilmeli ve uygun aralıklarla doğrulanmalıdır. Araştırma amaçlı ATMP'ler için ise ek gereksinimler sunulmuştur. Tüm üretim prosesi sona erdiğinde bitmiş ürünler, üretici tarafından koşullarına uygun olarak serbest bırakılıncaya kadar karantinada tutulmalıdır. Doldurulmuş parenteral ürün vialleri, yabancı kirlilik veya meydana gelebilecek diğer olumsuzluklar için tek tek görsel kontrolden geçirilmelidir. Paketleme bölümünde reddedilen, geri alınan ve iade edilen malzemeler için de bir bölüm ayrılmıştır. Reddedilen materyaller açık şekilde işaretlenmeli, sınırlı alanlarda (örn. kilitli) ayrı olarak saklanmalı ve sonraki işlemlerin ne şekilde uygulanacağı konusunda yetkili personel karar vermelidir. İade olan ürünler ise, klinik kullanıma açık olmayacak şekilde işaretlenmeli ve ayrılmalıdır. Kalite kontrolden sorumlu kişi tarafından ayrıntılı olarak incelenmelidir.

10. Kalifikasyon ve Validasyon: ATMP üretiminde kullanılan tesis ve ekipmanlar mutlaka kalifiye olmalıdır. Bunların kalifikasyonu sayesinde tesis ve ekipmanların hedeflenen operasyonlar için yeterli olduğu tespit edilir. Kalifikasyonun kapsamı ve boyutu ile ilgili kararlar, belgelenmesi gereken bir risk değerlendirmesine dayandırılmalıdır. Temiz alanlar ISO 14644-1'e göre kalifiye edilmeli ve ISO 14644-2'ye göre uygun aralıklarla yeniden kalifikasyonu yapılmalıdır. Bilgisayarlı sistemler kullanılıyorsa, bunların validasyonu, ürünün kalitesi üzerindeki etkisi ile orantılı olmalıdır. Kritik süreçleri destekleyen bilgisayarlı sistemler için, sistemin çökmesi durumunda sürekliliğin sağlanması için gerekli şartlar uygulanmalıdır.

İlgili ilkeler Eudralex Vol.4'te yayınlanan İyi İmalat Uygulamaları (GMP) Rehberi Bölüm I, Ek 11'de belirtilmiştir. Tesislerin düzenlenmesinde önemli bir değişiklik olması halinde, tekrar kalifikasyonun gerekip gerekmediğine ilişkin bir değerlendirme olmalıdır.

10.1 Kalifikasyon prosesindeki basamaklar:

• URS Kullanıcı İstekleri Spesifikasyonu
• DQ Dizayn Kalifikasyonu
• IQ Kurulum Kalifikasyonu
• OQ Çalışma Kalifikasyonu
• PQ Performans Kalifikasyonu

10.2 Temizlik Validasyonu

Yeniden kullanılabilir aletlere ve ürünle temasa giren ekipman parçalarına uygulanan temizleme prosedürleri valide edilmelidir. Amaç, temizleme prosesinin önceden tanımlanmış kabul kriterlerini tutarlı bir şekilde karşıladığını göstermektir. Mikrobiyal ve endotoksin kontaminasyon riski usulüne uygun olarak değerlendirilmelidir.

10.3 Proses Validasyonu

Proses validasyonu, üretim sürecinin belirli parametreler dahilinde sürekli bir sonuç üretebildiğinin belgelenmiş kanıtıdır. ATMP'ler için proses validasyonunun amacı, bitmiş ürün özelliklerinin belirli bir aralıkta olduğunu göstermektir (uyum içinde pazarlama izninin şartlarıyla birlikte). Genel olarak, rutin koşullar altında üretilen en azından üç ardışık serinin, sürecin geçerliliğini oluşturduğu kabul edilmektedir.

Eşzamanlı validasyon yaklaşımları:

Başlangıç materyalinin sınırlı kullanılabilirliği ve/veya hasta için güçlü bir fayda-risk oranı bulundurduğu durumlarda, eşzamanlı bir doğrulama kabul edilebilir. Sonuçlar ve son karar resmi olarak belgelendirilerek, serinin sertifikalandırılmasından önce yetkili personele sunulmalıdır.

Araştırma Amaçlı ATMP'ler:

Araştırma amaçlı ATMP'lerde üretim sürecinin valide edilmesi beklenmemekle birlikte, klinik araştırma yetkilendirmesindeki gerekliliklere uyumu sağlamak için uygun izleme ve kontrol önlemleri uygulanmalıdır.

10.4 Test Metot Validasyonu

Analitik yöntemlerin doğrulanması, analitik yöntemlerin hedeflenen amaca uygunluğunu sağlamayı amaçlamaktadır. Farmakopelerde bulunan analitik prosedürler, normal olarak valide edilmiş gibi kabul edilir. Bu gibi durumlarda, valide test metodunun hedeflenen amacı için uygunluğu doğrulanmalıdır. Tüm analitik yöntemler, ruhsatlandırma uygulaması aşamasında geçerliliğini sağlamalıdır.

10.5 Taşıma Koşullarının Validasyonu

Taşıma koşulları, ATMP kalitesini önemli ölçüde etkileyebilir ve bu koşulların mutlaka yazılı olarak tanımlanması gerekmektedir. Tanımlanan taşıma koşullarının yeterliliği (örneğin sıcaklık, konteynır türü, vb.) gösterilmelidir. Tanımlanan nakliye koşullarına uyulması, üreticinin sorumluluğunun dışındadır (sözleşme yoluyla böyle bir sorumluluk üstlenilmediği sürece). Bu tür bir uygunluk, GMP kapsamında değildir.

11. QP (Kalifiye Kişi) ve Seri Serbest Bırakma: ATMP'lerden sorumlu yetkilendirilmiş personeller (QP), 2001/83 sayılı Direktifin 49. Maddesi uyarınca sağlanan kalifikasyon şartlarına ek olarak, bu ürünlerin hücre ve doku biyolojisi, biyoteknolojik teknikler, hücre işleme, karakterizasyon ve özellikleri de dahil olmak üzere spesifik karakteristikleriyle ilgili eğitim ve deneyim sahibi olmalıdırlar. QP'ler sorumluluk aldıkları ATMP ve üretim adımlarının türüne ilişkin ayrıntılı bilgiye vakıf olmalıdır. QP'nin asıl sorumluluğu, üretilen her serinin, pazarlama/klinik deneme yetkilendirmesine ve GMP’nin gereklerine uygun olarak üretildiğini ve kontrol edildiğini doğrulayarak bunları belgelemektir.

Seri serbest bırakma:

Serbest bırakma proses sürecinde serinin üretimi ve testlerinin, geçerli şartlara uygun olarak yapıldığından emin olunması gerekir. QP, tüm şartlara uygun olmayı sağlamakla yükümlü iken, bu görevler uygun bir şekilde eğitilmiş personele veya üçüncü kişilere devredilebilir.

Plansız sapmaların ele alınması:

QP, üretim süreci ve/veya analitik kontrol yöntemleri ile ilgili beklenmedik bir sapmanın gerçekleşmesi durumunda onaylı bir sapma/risk değerlendirme prosedürü eşliğinde seriyi onaylayabilir / belgeleyebilir.

Spesifikasyon dışı ürünlerin yönetimi:

İstisnai olarak, spesifikasyon dışı bir hücre/doku bazlı ATMP’nin uygulanması kararına fayda/zarar analizi ile karar verilir ve tüm bilgiler uygulayıcı hekime iletilerek tüm bunlar için gerekli kayıtlar tutulur.

12. Kalite Kontrol (QC): Kalite kontrol (QC), gerekli ve ilgili testlerin gerçekleştirilmesine ve ürün kalitesinin tatmin edici olduğuna karar verilinceye kadar malzemelerin kullanıma sunulmadığını ve herhangi bir ürünün satış için serbest bırakılmadığını garanti altına almayı amaçlamaktadır. Kalite kontrolden sorumlu kişi, kalite kontrol operasyonlarının yapıldığı tesis ve ekipmanların uygun koşullarda geçerli olarak muhafaza edildiğinden ve sorumluluğu altında çalışan personelin yeterince eğitilmiş olduğundan emin olmalıdır. QC’nin en önemli faaliyetleri aşağıda ele alınmıştır:

12.1 Örnekleme: Örnekler, alındığı materyal veya ürün grubunu temsil etmelidir. Örnek alma işlemi, alınacak örnek miktarı, gözlemlenmesi gereken önlemler, saklama koşulları vb. de dahil olmak üzere örnek alma prosedürünü açıklayan yazılı prosedürlere uygun olarak yapılmalı ve kaydedilmelidir.

12.2 Raf Örneklerinin Saklanması: İlgili örnekler (referans numuneleri) raf ömrü boyunca, ihtiyaç duyulduğunda tamamen paketlenmiş halde, tanımlama ve/veya analitik amaçlar için uygun koşullar altında ve tam analitik kontrollerin en az iki kez gerçekleştirilmesine izin verecek miktar kadar saklanır. Ürüne ek olarak uygun olduğu takdirde hammaddeler, başlangıç maddeleri, aktif madde ve primer ambalaj malzemeleri de raf örneği olarak saklanır.

12.3 Test Etme: Kritik hammaddelerin, başlangıç materyallerinin, etken madde/ara ürünler/bitmiş ürünler ve stabilite testlerinin, pazarlama ruhsatı/klinik deneme ruhsatında tanımlanan şartlara uygun olarak test edilmesi gerekmektedir. Test metotları da mutlaka valide edilmelidir. Test yöntemlerinin bir laboratuvardan başka bir laboratuvara aktarılması ayrıntılı bir protokoldür (teknik transfer). Teknik transfer raporu, sürecin karşılaştırmalı sonuçlarını belgelemeli ve gerekirse, daha ileri test yönteminin yeniden validasyonunu gerektiren alanları tanımlamalıdır.

12.4 Süregelen Stabilite Programı: Pazarlama izni verildikten sonra, ilgili saklama koşulları altında (pazarlama ruhsatında öngörüldüğü gibi) ürünün raf ömrü süresince ilgili spesifikasyonlar içinde kaldığını doğrulamak amacıyla uygulanan programdır. Seri sayısı ve test sıklığı, trend analizine izin vermek için yeterli olmalıdır. Ayrıca her yıl, ürünün en az bir serisinin stabilite programına dahil edilmesi beklenir. Spesifikasyon dışı verilerin ve önemli atipik trendlerin incelenerek, piyasadaki seriler üzerindeki muhtemel etkileri değerlendirilmeli ve gerektiğinde yetkili makamlara rapor edilmelidir.

13. Dışardan Temin Edilen Hizmetler: Üçüncü bir şahıs tarafından yürütülen faaliyetler (danışmanlık çalışması da dahil olmak üzere), her bir tarafın (sözleşmeyi alan ve veren) sorumluluklarını belirleyen yazılı bir sözleşme ile yönetilmelidir. Ayrıca sözleşmede kalite kusurlarının saptanması durumunda ve izlenebilirlikte, ilgili her bir tarafın yükümlülükleri de açıkça belirtilmelidir.

14. Kalite Hataları ve Ürün Geri Toplama

14.1 Kalite Hataları: İster sözlü ister yazılı olarak olsun, kalite ile ilgili tüm şikayetlerin kaydedilmesini ve iyice araştırılmasını sağlamak için bir sistem oluşturulmalıdır. Şikayet ve kalite kusurlarının incelenmesinden sorumlu personel, aksi gerekçeler haricinde pazarlama ve satış departmanlarından bağımsız olmalıdır. İlgili seri veya serilerin sertifikasyonunda yer alan kalifiye personel soruşturmaya katılmazsa, zamanında bilgilendirilmelidir.

Bir şikayetin alınması üzerine, özellikle kalite kusurunun olası kök nedeninin belirlenmesi, kalite kusurunun ortaya çıkardığı risk veya risklerin değerlendirilmesi, uygun düzeltici veya önleyici faktörlere ihtiyaç duyulması, herhangi bir geri çağırma eyleminde tıbbi ürünün hastalara verilmesi üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi ve yapılması gereken dahili/harici iletişimler üzerine alınacak önlemleri açıklayan operasyon prosedürleri geliştirilmelidir. Kök neden tespit edilemediğinde, probleme neden olabilecek muhtemel nedenlerin belirlenmesi gerekir.

Bir soruşturma sırasında öncelik, hastanın güvenliğini garanti altına almak amacıyla uygun risk yönetim önlemlerinin alınmasını sağlamak olmalıdır. Kabul edilen tüm karar ve önlemler mutlaka belgelendirilmelidir. Uygulanan düzeltici ve/veya önleyici faktörlerin etkinliği izlenmelidir.

14.2 Ürün Geri Toplama Ve Diğer Risk Azaltıcı Önlemler: Bir geri çağırmanın nasıl başlatılacağı, geri çağırma durumunda kimlerin bilgilendirileceği (ilgili makamlar ve klinik yerler dahil) ve geri çağrılan materyalin ne şekilde işlem görmesi gerektiği gibi konuları kapsayan ürünlerin geri toplatılması için yazılı prosedürler oluşturulmalıdır. Prosedür, verilen ve geri alınan miktarlar arasındaki açıklığın dengelenmesi ile bu açıklık kapatılıncaya kadar gerçekleşen ilerlemenin kaydedilmesini öngörmelidir.

Kusurlu bir ürünün klinik alanda belgelenmiş imhası, ürünün iadesine göre kabul edilebilir bir alternatiftir. Geri toplanan ürünler açıkça tanımlanmalı ve ayrıştırılmalıdır. Ürün, hastaya veya hastalara daha önce verildiğinden, ürünün geri çağrılmadığı durumlar için bir eylem planı hazırlanmalıdır.

15. Genetiği Değiştirilmiş Ürünlerden (GMO) oluşan veya GMO içeren İleri Terapi Tıbbi Ürünler (ATMP)’ler için Çevre Kontrol Ölçümleri: GMO'ları içeren veya bunlardan oluşan ATMP'lerin kullanımı, ilave kontrol tedbirlerinin uygulanmasını gerektiren çevre için bir risk oluşturabilir. Risk değerlendirmesi, ürünlerin çevre için ihmal edilebilir, düşük, orta veya yüksek riskli olduğu kategorilere ayrılması ile sonuçlanmalıdır. Ölçümlerin derinliği, işlenecek ürünün riski, tesis tasarımı, organizasyonel ve teknik önlemler ve kalıntıların giderilmesi ile ilgili çeşitli tedbirler göz önünde bulundurularak belirlenmelidir. Personel veya malzemeler, GDO'lu bir alandan GDO'ları içermeyen bir bölgeye veya farklı GDO'lu alanlar arasında hareket ettiğinde uygun dekontaminasyon tedbirleri uygulanmalıdır. Mümkün olduğunca tek yönlü akışlar göz önüne alınmalıdır.

Kaza sonucu çevreye salınma gibi olayların meydana gelmesi durumunda, alınacak önlemleri de içeren risk seviyesine göre uyarlanmış acil durum planları olmalıdır. Bu plan, sınırlama için gerekli önlem ve prosedürleri, personelin korunmasını, temizlik, dekontaminasyon ve atık yönetimi gibi konuların yanında yerel yetkili mercilere ve uygun olduğu durumlarda acil servislere bildirimde bulunulmasını da öngörmelidir.

Ruhsatlı ATMP'lerde; risk değerlendirmesi, sınırlama önlemleri (containment) ve acil durum planları Risk Yönetimi Planının bir parçası olmalıdır.

16. Serbest Bırakmadan sonra Ürün Rekonstitüsyonu (Yeniden Yapılandırma): "yeniden yapılandırma" terimi ATMP'nin serbest bırakılmasından sonra ve hastaya verilmesinden önce gerekli olan, bir üretim basamağı olarak düşünülmemesi gereken faaliyetleri kapsar. Bununla birlikte, önemli manipülasyon gerektiren herhangi bir etkinlik, yeniden yapılandırma olarak düşünülür (örn. ekim gibi). Önemli manipülasyonlar, mutlaka GMP koşulları altında yapılmalıdır.

Yeniden yapılandırma faaliyetleriyle bağlantılı olarak ATMP üreticisinin yükümlülükleri: 

• Üretici veya sponsor/pazarlama ruhsat sahibi, kullanılacak ekipmanlar ve uygulama sahasındaki şartlar da dahil olmak üzere yeniden yapılandırma sürecini tanımlamalıdır. Talimatlar, ürünün kalitesi üzerinde olumsuz etkiler bırakmamak için (örneğin, yeniden yapılanma sırasında çözülme, oda sıcaklığında bekleme süresi, çözülme esnasındaki sıcaklık değişimi oranı, su banyosu kullanımı vs. gibi) ayrıntılı ve net olmalıdır. 
• Öğütme ve şekillendirme cerrahi prosedürlerin bir parçası olup, üretim veya yeniden yapılandırma faaliyetlerine dahil değildir.
• Uygulama alanının, tanımlanmış yeniden yapılandırma işlemi ile uyumluluğu üreticinin sorumluluğu dahilinde değildir ve ayrıca GMP’nin de kapsamı dışındadır.

17. ATMP’ler için Otomasyonlu Üretim

17.1. Otomasyon ekipmanı: ATMP üreticisi, ATMP'nin kalitesinden sorumludur ve bu nedenle otomatik ekipmanın belirli bir amaç için uygunluğunu sağlamalıdır. Ekipman kalifikasyonunda, kullanıcı gereksinimi spesifikasyonları açık, net ve otomatik ekipmanın tasarlanan operasyonlar için uygunluğunu sağlayacak kadar ayrıntılı olmalıdır.

Buna karşılık, otomatik ekipman üreticisinden alınan bilgi miktarı, ATMP üreticisinin, otomatik ekipmanın işleyişini tam olarak anlaması ve ürünün kalitesi, güvenliği ve etkinliği açısından kritik aşamaları tanımlaması için yeterli olmalıdır. Uygun olması durumunda, ek testler ve operasyon prosedürleri ATMP üreticisi tarafından geliştirilmelidir.

17.2. Personel: Üretimle uğraşan personel yeterince eğitim almış olmalı ve süreçle ilgili tüm riskler tam olarak anlaşılmalıdır (ürünün etkinliği için riskler dahil).

17.3. Üretim ve proses validasyonu
Üretim sürecinin başlama ve bitirilme anının tanımlanması ve farklı zaman noktalarında yer alan tüm faktörlerin rolü ve sorumlulukları açık bir şekilde belirlenmelidir.

In-proses kontroller için olasılıklar, sürekli kapalı proses ile sınırlandırılabilir. Bu gibi durumlarda, teknik olarak mümkünse, kritik proses parametreleri ve ürün kalitesini etkileyen diğer girdi parametreleri (pazarlama ruhsatı / klinik araştırma ruhsatında tanımlandığı gibi) sürekli olarak takip edilmelidir. Teknik olarak sürekli izleme mümkün olmuyorsa, parametrelerin kritikliği ve riskleri göz önüne alınarak uygun aralıklarla izlenmesi gereklidir. Proses parametreleri ile ilgili veriler, seri kayıtların bir parçası olarak tutulmalıdır.

Ayrıca, besiyeri dolum simülasyonu ile aseptik prosesin geçerliliği ispatlanmalıdır. Bu işlemin yılda iki kez yapılması önerilir, ancak riskler dikkate alınarak tekrar uyarlanabilir.

Kaynaklar:

1. Regulation EC (No) 1394/2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004
2. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use Dir 2001/83/EC and amendments.
3. 2017-11 guideline ‘Guidelines on Good Manufacturing Practice to Advanced Therapy Medicinal Products’’
4. Guideline on human cell-based medicinal products (EMEA/CHMP/410869/2006)
5. 21 May 2015 EMA/CAT/600280/2010 rev.1 Committee for Advanced Therapies (CAT)
6. Comments on European Commission Consultation Document ‘Good Manufacturing Practice for Advanced Therapy Medicinal Products’Issued 28-Jun-2016.
7. PIC S 2017_Letter_to_EC_concerning_GMP_ATMP (2).pdf 24 February 2017

___________________________________________________________________

Yazarlar Hakkında

Dilek Sunar 1961 yılı Sarıkamış doğumludur. 1983 yılında İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesinden mezun olmuştur. Aynı yıl Eczacıbaşı İlaç Fabrikasında “steril üretim şefi” olarak göreve başlamıştır. 1987 yılında yine aynı firmada GMP uzmanlığına atanmış ve validasyonlardan da sorumlu olarak çalışmalarını sürdürmüştür. 1990-97 yılları arasında Eczacıbaşı Lüleburgaz tesislerinin dizayn ve validasyonlarında görev almıştır. 1998 yılında I.C.C.E.-İstanbul Validasyon ve Eğitim şirketini kurmuştur. 2007 yılında TURKAK tarafından HVAC ve LAF validasyonları için ISO 17020 standardından ilk akredite olan bu firmada genel müdür ve teknik müdür olarak validasyon çalışmalarını devam ettirmektedir.

Pelin Bulut, 1989 yılında Edirne’de doğdu. 2012 yılında İstanbul Üniversitesi Mühendislik Fakültesi Kimya Mühendisliği Bölümü’nden mezun oldu. 1,5 yıllık Proje Mühendisliği tecrübesinin ardından, Kurtsan İlaçları’nda 2 yıl boyunca Ürün Yöneticisi olarak görev aldı. Halen 2015 yılında başlamış olduğu Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Biyoteknoloji Bölümü’nde tez çalışmalarını yürütmekle beraber, I.C.C.E.-İstanbul Validasyon ve Eğitim Şirketinde Eğitim Yöneticisi olarak çalışmalarına devam etmektedir.