BİYOTEKNOLOJİK İLAÇ ÜRETİM FABRİKA TASARIMINDA “İYİ MÜHENDİSLİK UYGULAMALARI”

M.MURAT ALTUN

EMA ENGİNEERİNG INC.

BİYOTEKNOLOJİK İLAÇ ÜRETİM FABRİKA TASARIMINDA “İYİ MÜHENDİSLİK UYGULAMALARI”

Gelişen teknolojiler, biyoteknolojiyi sağlık alanında en hızlı büyüyen alan haline getirmiş, beraberinde oluşabilecek riskleri de büyütmüş ve kompleksleştirmiştir. Biyoteknolojik üretimlerde kimyasal üretimlerden farklı olarak biyogüvenlik, hücre, fermentasyon, upstream (üst akım), downstream (alt akım) gibi yeni kavramlar yer almaktadır.

İyi Mühendislik Uygulamaları (GEP), sistematik olarak tüm ihtiyaçlara global olarak bakıp o hedeflere ulaşabilmek ve sürdürebilirliğini sağlayabilmek için yapılması gereken yöntemler topluluğudur. GEP, GMP uygulamaları tarafından zorunlu tutulmaz. GEP’in etkili bir şekilde uygulanması proje sonuçlarını, organizasyonu, maliyet verimliliğini etkiler ve aynı zamanda teknolojiyi, yeniliği ve uyumu yönlendirir.

Proje mühendisliği GEP’in büyük bir halkasıdır ve projelerin türüne ve büyüklüğüne göre farklılıklar gösterebilir. Tüm olasılıklar; üretim yöntemi, proses adımları, verim, kapasite, pazar, fabrika lokasyonu gibi önemli parametreler değerlendirilmeli ve fizibilitesi uygun olan proje için ön mühendislik çalışmalarına başlanmalıdır.

URB (User Requirement Brief) ön mühendisliğe başlarken yazılması gereken ilk dokümanlardan biridir. Bu doküman kısaca; amacı, üretilecek ürün ve kapasitesini, kullanılacak teknolojiyi (single use, çelik sistemler), biyogüvenlik seviyesini (BSL1, BSL2, BSL3 ya da BSL4), fabrikada eş zamanlı hücre, bakteri ve virüs alanlarının olup olmadığı, otomasyon seviyelerini, odalar arası yakınlık diyagramını (Şekil- 3) ve ana ekipman listesini kapsamalıdır.

 Proje organizasyon şeması, her bir proje kademesi için belirlenmelidir. Projenin ön mühendislik kademesinde, projede çalışacak ekibin her bir proje aşaması için görevleri ve görev tanımları belirtilmelidir.

Proje planlanması için tüm proje çıktıları listelenmeli ve zaman planlaması yapılmaya başlanmalıdır.

Proje strateji dokümanları hazırlanmalıdır. Bunlara örnek olarak “Otomasyon Stratejisi”, “Devreye alma ve Kalifikasyon Stratejisi”, “Sterilizasyon ve Dekontaminasyon Stratejisi”, “Atık yönetimi stratejisi”, “Validasyon Stratejisi” yazılmalıdır. Bu dokümanlar daha sonra temel / detay mühendislik aşamalarında oluşturulacak olan VMP (Validasyon Master Planı) dokümanının temelini teşkil edecektir.

Fabrika tasarımında ön mühendislik aşamasından başlayarak tüm ekipmanlar için materyal ve enerji girdileri ve çıktıları belirlenmeli, cihazlar için gerekli yardımcılar hesaplanmalıdır. Bu özellikle çelik proses ekipmanlarının kullanıldığı fabrikalar için daha da önem taşımaktadır.

URB ile ön taslağı belirlenen fabrikanın ön tasarım ve onu takip eden temel tasarım aşamalarından geçilir.

• Prosesin her bir kademesini detaylandırılır,
• Gerekli proses akış diyagramları oluşturulmalıdır,
• Ekipmanlar prosese uygun bir şekilde boyutlandırılır,
• Genel stratejiler geliştirilmelidir,
• Gerekli değer ve proses risk analizleri ve değerlendirmeleri yapılmalıdır,
• Spesifikasyonlar ve standartlar belirlenmelidir,
• Öncelikle kritik ana ekipmanlarının URS ve datasheetleri oluşturulmalıdır ve temel mühendislik aşamasında tüm URS ve satın alma şartnameleri oluşturulmalıdır.
• Ön mühendislikte oluşturulan mimari layoutlar, temel mühendislikte nihai şekli ile inşaat için hazır hale getirilmelidir. Layout oluşturulurken her bir odada yapılacak faaliyetler ve oda içerisinde bulunan ekipmanların kapladığı alanlar göz önüne alınmalıdır. Proses adımlarına uygun olarak, prosesin üretim tarzına göre, kontaminasyonun bertaraf edildiği oda ve koridor yerleşimi sağlanmalıdır. Temiz üretim koridoru ve kirli çıkışları göz önüne alınmalı, HVAC hem ürün hem de biyogüvenlik göz önüne alınarak tasarlanmalıdır. Alanların boyutları gelecekteki kapasite artışı ve olası eklentiler göz önüne alınarak oluşturulmalıdır.

Tablo 1’de tipik bir biyoteknolojik ilaç üretim fabrikasında temiz oda klasifikasyonları ve örnek operasyonları gösterilmiştir. Ancak, her proses kendi içerisinde değerlendirilmelidir; prosesin kapalı ya da açık olması, toz partiküllerinin olması, kontaminasyon riski gibi kritik parametreler değerlendirilmeli ve oda sınıfı buna göre belirlenmelidir.

Tablo 1. Tipik Biyoteknolojik İlaç Üretim Fabrikasında Oda Sınıfları ve Örnek Proses Kademeleri

Fabrikanın yardımcı birimlerinin boyutlandırılmasında, prosesin zaman planlanması yapılmalı, kullanılan tüm yardımcı birimlerinin (PW, WFI, PS, CA, ChW, Power, ePower, UPS, vs.) zaman tablosu içeresinde hesaplanmalıdır. Tek tek her bir ekipmanın ihtiyacı olan buhar, su, soğutma suyu vb. yine daha önceden belirlenmiş mühendislik standartları / yöntemleri ile proses mühendisi tarafından hesaplanmalıdır. Bu tür hesaplamalar ve proses planlamalar bilgisayar programları ile simülasyonlar da yapılabilmektedir.

Fabrika tasarımında konsept/ön mühendislik ve temel mühendislik aşamalarında yardımcı birimlerini (PW, WFI, hava, buhar vb.) hesaplamak için izleyecek yol aşağıda Şekil-4’de gösterilebilir: UPS (üst akım), üretimin başladığı en kritik olduğu adımdır. DSP (alt akım), biyolojik ürünün saflaştırıldığı kademedir. M&B (Media Buffer) proseste kullanılan medya ve tampon çözeltilerin hazırlandığı proseslerdir. Yardımcı diğer proses alanları ve proses ekipmanları (CIP/SIP/Otoklav vb.) prosesin cihazlarına bağlı olarak boyutlandırılırlar. Ön ve temel mühendislik kademelerinde yapılan bu tasarım çalışmalarının metodolojisi ise Şekil-5 ve Şekil-6’de gösterilebilir.

Referanslar:

-     ISPE Good Practice Guide: Good Engineering Practice

-     ISPE Biopharmaceutical Manufacturing Facilities

-     ISPE HVAC Heating, Ventilation, and Air Conditioning Guidelines

-     ISPE Baseline Guide Water

-     ISPE - Sterile Product Manufacturing Facilities
ISPE - Process Gasses