FARMASÖTİK BİYOTEKNOLOJİNİN GELECEĞİ

Prof. Dr. A. Filiz Öner

FARMASÖTİK BİYOTEKNOLOJİNİN GELECEĞİ

Konvansiyonel küçük moleküllü ilaçlardan farklı olarak biyolojik/biyoteknolojik ürünler canlı organizmaları, hücreleri, onların parçalarını ve moleküler analoglarını kullanarak üretilirler. Farmasötik Biyoteknoloji; biyoteknoloji ürünü ilaçların, aşıların, hücrelerin ve tanı malzemelerinin geliştirilmesi, karakterizasyonu, üretimi, ruhsatlandırılması, patentlenmesi ve bunlara ilişkin yasal düzenlemeler ile ilgili tüm bilimsel ve teknik konuları kapsayan, yeni sayılabilecek ancak çok hızlı gelişen bir alandır. Biyolojik/ biyoteknolojik ilaçların öneminin çok hızla artması ve biyoteknolojik tekniklerin modern tıp ve yaşam bilimlerine etkisi farmasötik biyoteknolojiyi eczacılık alanında en önemli eğitim dallarından birisi durumuna getirmiştir.

Bu yazıda farmasötik biyoteknolojinin geleceğine ürünler, üretim, aygıtlar, nadir hastalıklar, kişiselleştirilmiş tedaviler, yapay zeka ve yasal düzenlemeler açısından kısaca değinilmiştir.

Son 30 yılda biyoteknoloji ürünlerinin insan sağlığı üzerinde olağanüstü bir etkisi olmuştur. İlk ürünler 80’li yıllarda piyasaya çıkan insülin ve büyüme hormonudur. 90’lı yıllarda monoklonal antikorların potansiyeli daha iyi anlaşılmaya başlamıştır. Biyoteknoloji ürünü ilaçların reçetelenen ilaçlardaki payı giderek artmış, 2017 yılında %40’a yaklaşmıştır. Bu ilaçlar, peptitler, proteinler, monoclonal antikorlar, antikor kısımları, antikor konjugatları, gen ve hücre tedavisi ürünleri olarak sınıflandırılabilir. 2022 yılında en üst sıradaki 100 ilacın çok büyük bir kısmının biyolojik ürünler olacağı tahmin edilmektedir. Şu anda tedavi edilemeyen pek çok hastalığın patofizyolojisi anlaşıldıkça bu yenilikler daha fazla desteklenecek ve şu anda çok pahalıya malolan, zaman alan ve riskli olan ürün geliştirme süreçlerindeki sorunların çözülmesi kolaylaşacaktır.

Bugün mevcut biyoteknolojik ürünlerin çoğunluğu protein ilaçlardan oluşmaktadır. Artık biirnci kuşak protein ilaçlar yerini 2. ve 3. kuşak protein ilaçlara bırakmaya başlamıştır. 2000’lerde proteinlerin ikinci kuşak formlarından olan konjugatları hazırlanmış ve uygulanmaya başlamıştır. İlk konjuge biyoteknolojik ilaçlar ilacın vücutta kalış süresini uzatmak, uygulama sayısını azaltmak, ilacın stabilitesini ve çözünürlüğünü artırmak üzere biyouyumlu ve suda çözünen bir madde olan polietilen glikol (PEG) ile hazırlanmıştır. Bu grupta onaylanan İlk örnekler; Hepatit C’de kullanılmak üzere geliştirilen peg-interferon alpha, kemoterapi alan kanser hastalarındaki nötropeniyi düzeltmek üzere peg-filgrastim ve romatoid artritte kullanılmak üzere peg-lenmiş bir monoklonal antikor Fab fraksiyonu, certolizumab pegol’dur. Konjugat formlarından antikor-ilaç konjugatları (Antibody drug conjugates-ADCs) en dikkat çeken gelişmelerdendir. Bu grupta küçük moleküllü ilaçlar veya radyoizotoplar, bir monoclonal antikora veya fraksiyonuna bağlanarak, monoklonal antikorun kendisinden daha etkili, daha düşük dozda hedefe ulaşan ve yan etkileri daha az olan ilaçlar geliştirilebilmiştir. Farklı kanserlerde konvansiyonel kemoterapilerden farklı olarak antikor ilaç konjugatları ile hedefe ulaşılıp yalnız hasta hücreleri tedavi etmek, sağlıklı hücrelere zarar vermemek mümkündür. Brentuximab vedotin, Hodgkin lemfoma, Ado-trastuzumab emtasine, HER2 pozitif geç evre akciğer kanseri, inotuzumab ozogamicin, akut lemfoblastik lösemi (ALL) endikasyonları için onaylıdır. Bunlara ek olarak yüzlerce ADC çoğunluğu Faz I olmak üzere, Faz II-III klinik çalışma aşamasındadır. İkinci kuşak biyoteknolojik ilaçlardan füzyon proteinler diğer önemli bir grubu oluşturmaktadır. Piyasada yedi ürün mevcuttur ve ürün sayısı giderek artmaktadır.

Yenilikçi ürünler için araştırmalar sürecektir. Daha fazla etkili, daha az yan etkili formülasyonların geliştirilmesine devam edilecektir. Çoğunluğu monoklonal antikorlar ve aşılar olan 1000 civarında biyolojik/biyoteknolojik molekül klinik çalışmalarda denenmektedir. Şu anda ilaçların klinikte %10’unun başarılı olduğu düşünülürse her yıl onlarca yeni molekülün pazara gelebilecektir.

Farmasötik biyoteknolojide son yirmi yıldır yoğun olarak denenmekte olan gen ve hücrelere dayalı tedavi ürünleri artık klinikte kullanılmaktadır. Bu ürünler ileri tedavi tıbbi ürünleri (İTTÜ) olarak adlandırılmakta ve gelecekte artacağı şimdiden görülmektedir. Tamamen yeni yaklaşımlarla üretilen bu gruptaki tıbbi ürünlerde genler ve hücreler kullanılmaktadır. Yıllardır süren araştırma ve geliştirmelerden sonra gen tedavisi ürünleri onay almaya başlamış ve özellikle nadir ve kalıtımsal ölümcül hastalıklarda hastalara umut olmaya başlamıştır.

Sentetik oligonükleotitler diğer bir umut vaad eden ilaç grubudur. Biyoteknolojik ilaç olarak kabul edilmemekte ancak etki mekanizmaları biyolojik olarak görülmektedir. Biogen firmasıonın ürünü olan Nusinersen 2016 yılında SMA (spinal muscular atrophy) endikasyonu için onaylanmış sentetik oligonükleotit yapıda bir ilaçtır.

İnsan genomunun çözümlenmesi ve daha iyi anlaşılması ile hastalık grupları daha iyi anlaşılmaya ve genom düzeyinde açıklanmaya başlamıştır. Bu çalışmalar sonucunda genel tedavilerin herkes için aynı sonucu veremeyeceği ortaya çıkmıştır. Kişiselleştirilmiş tıp, tedavinin her hastanın bireysel özelliklerine göre oluşturulmasıdır. Bilim insanları araştırmayı tasarlamakta, doktorlar hastanın özel biyolojik özelliklerine göre tedavi protokoluna karar vermekte, daha düşük dozla, daha başarılı bir sonuç almakta ve yan etkileri azaltabilmektedir.
Kişiselleştirilmiş tıpta en iyi örneklerden birisi Trastuzumab adlı monoclonal antikor ilacın meme kanserli hastalardaki uygulanışıdır. HER2 reseptör proteinini aşırı ifade eden meme kanserli hastaların çoğunda tedavide başarı sağlanmıştır.

Otoriteler da daha küçük hasta gruplarında etkili çok spesifik ilaçlar için hızlı ruhsatlandırma sağlanan yetim ilaç statüsünü sağlayarak bu alanda yardımcı olmaktadır. Çocukluk çağında ölümcül olan tek-gen bozukluğuna bağlı enzim hastalıklarına yetim ilaç statüsündeki ilaçlar ile çare bulunmaktadır.

Eğer bir nadir hastalıkta bir gende hangi kısmın bozulduğu ve bu hastalığa neden olduğu bilinebiliyorsa, sonrasında nasıl onarılabileceği bulunmakta ve bu büyük bir başarıya dönüşmektedir. Bu durumlarda çok az sayıda hasta üzerinde yapılacak klinik çalışmalar sonucunda ruhsat alabilmek mümkündür. Bu çalışmalarda araştırmalara çok harcama yapılmaktadır. Ancak sorunun nedeni bulunduktan sonra sorumlu genetic mutasyon ile ilgili yanıtı bulup tanı koyabilmek için kısa sürede DNA-dizileme esaslı testler geliştirilmekte ve kullanılabilir duruma gelmektedir. Yakın gelecekte ailevi öyküsüne göre nadir hastalık olasılığı bulunan yeni doğan bebeklerde bu tür testlerin yapılması yaygınlaşabilecektir. Tanı alanındaki gelişmeler klinikteki uygulamaları da etkileyecektir.

Biyolojik/biyoteknoloji ilaçların üretimi ile ilgili yenilikler de bugün ve gelecekte devam edecektir. Tek kullanımlık teknolojilerin, sürekli üretimin ve modüler alanların bir araya gelmesi ile daha küçük, çok amaçlı ve çok ürünlü modüler ilaç üretim alanlara bir geçiş olacaktır. Tek kullanımlık biyoreaktörler ve kullanıma hazır ve tek kullanımlık malzemeler üretim döngülerinde süreyi kısaltmakta, kapasiteyi artırmakta ve maliyeti düşürmektedir. Üstakım ve altakım işlemlerinde sürekli üretim kavramından yaralanılarak daha az elemanla, daha etkin ve daha kontrollü bir üretim sağlanabilmekte ve kalite gereksinimleri açısından riskler azalmaktadır.

Moleküler biyoloji ve hücre kültürü teknikleri hızla gelişmektedir. Bu sayede üretimde verim artırılabilmektedir. Daha önceleri memeli hücrelerinde litrede 1 gram protein üretimi başarılı olarak kabul edilirken, bugün bunun 10 katına ulaşılabilmektedir. Sadece hücre kültürü üzerindeki yeniliklerle verim 5 yıl öncesine göre 5 kat artmıştır. Verim artışı nedeniyle biyoreaktör hacimleri düşürülebilmektedir.

Transgenik hayvan sütünde üretilen proteinlerden insanlarda kullanılmak üzere onay almış iki ürün piyasadadır. Bu teknoloji ile biyolojik ilaç üretimi devam edecektir.

Aygıtlar ilaçların uygulamasını kolaylaştırarak daha etkili ve güvenli olmalarını sağlayan, mevcut ilaçlara değer katan yenilikçi ve dinamik bir çalışma alanı yaratarak farmasötik biyoteknolojinin bugününde ve geleceğinde önemli bir yer tutmaktadır. Kullanıma hazır şırıngalar daha kolay ve doz ayarlama açısından güvenli olmaları açısından yayınlaşacaktır. Evde uygulama sektörü yaygınlaşacak ve tıbbi bakım evde yapılabilecektir.

Kemik rejenerasyonu için recombinant büyüme faktörlerini içeren bir aygıt tasarımı veya biyoteknoloj ürünlerinin inhaler ile daha etkili ve güvenli şekilde akciğerlere uygulananabilmesi önemli gelişmelerdir. Bu alan gelişmeye devam edecektir.

Biyoteknolojide verilerin hızla sentezlenebileceği yazılımlara gereksinim vardır. Fermentasyon sırasında hangi parametrelerin saflaştırma sonrasında en yüksek kalitede ürün sağlayacağını bulmak için günlerce süren işlemlere gerek olmamalıdır. Yapay zeka, robotlar, mobil aygıtlar, bulut bilgi işlem, büyük veri analizi ve diğer gelişmeler biyoteknolojik ilaçla ilgili temel araştırma, ürün geliştirme, buluş yapma, satış, tanı, tedavi gibi bileşenleri de etkilemeye başlamıştır. Bugün mevcut olan bazı elemanların yerini gelecek yüzyıllarda yeni yazılım, donanım teknolojileri veya yeni tip çalışanlar alacaktır. Farmasötik biyoteknoloji temel araştırmadan hastaya ulaşana kadar geçen tüm evrelerde hâlihazırda yeniliklerden oldukça etkilenmiştir ve bu devam edecektir. Endüstri 4.0 insanlara gerek duymayan, robotlarla yapılan siber üretimi ifade etmektedir. Endüstri 5.0 robotla insanların uyum sağladığı ve birlikte çalıştıkları üretim modelini anlatmaktadır. Bu teknolojiler tüm sistemi etkileyerek ilaç şirketlerinin yaşamını sürdürebilmesinde belirleyici olacaktır. Yeni teknolojileri kullanmaya açık ve hazırlıklı olarak yeni ürünler, üretim teknikleri, tedaviler geliştirilebilir ve maliyetler düşürülebilir. Kâğıda dayalı işlemler yerini digital işlemlere bırakacak ve çok büyük miktardaki veri (büyük veri) sistematik olarak toplanacak, saklanacak ve analiz edilecektir. Böylece üretim süreçlerini ve aletleri gerçek zamanlı izlemek mümkün olacaktır. Mobil aygıtlarla da çalışmalar kontrol edilebilecektir.

Farmasötik biyoteknolojideki bu hızlı ve yeni gelişmelere bağlı olarak yasal düzenlemeler de sürekli evrimleşmekte ve revize edilmektedir. Özellikle biyobenzer ürünler konusunda yaşanan uzun tartışmalar sonrasında yayınlanan rehberler üreticilere yol gösterici olmaktadır.

İş dünyasında da biyoteknoloji şirketleri arasında anlaşmalar, biyoteknoloji-konvansiyonel ilaç şirketi birleşmeleri, şirket satın almalar görülecektir. Büyük şirketler, yeni biyoteknolojiye ulaşmak için yenilikçi, yeni küçük şirketleri satın alacaktır. Firma kültürleri değişerek daha esnek, ekonomik, hızlı sistemlere kayılacaktır. Merkezi büyük AR-GE’lerin yerini küçük, paralel ve bağımsız işlem birimleri alacaktır.

Farmasötik biyoteknoloji, bilgisayar teknolojilerindeki gelişmelere benzer şekilde sürekli yeni buluşların ürüne dönüşmesi ile hızlı bir gelişim gösteren ve kendisini sürekli yenileyen dinamik bir alandır ve gelişmelerin devam edeceği açıkça görülmektedir.

 Kaynaklar

1. Ronald Evens, Kenneth Kaitin, The Evolution Of Biotechnology And Its Impact On Health Care, https://doi.org/10.1377/hlthaff.2014.1023
2. Karll Pinto, Dave Cunningham, The biopharma future, 2019, www.GoodwinBio.com)
3. Pharma R&D Annual Review 2017, 2019
4. www. Health affairs.org/doi/fulı/10.1377/hithaff.2014