BİYOBENZER İLAÇLARIN KLİNİK ARAŞTIRMALARI

“Araştırma ürün(ler)ünün klinik, farmakolojik veya diğer farmakodinamik etkilerini ortaya çıkarmak ya da doğrulamak; advers olay/reaksiyonlarını tanımlamak; emilim, dağılım, metabolizma ve atılımını tespit etmek; güvenliliğini ve etkililiğini araştırmak amacıyla insanlar üzerinde yürütülen çalışmalara klinik araştırmalar/denemeler (clinical trials) adı verilir. Klinik araştırmaların evrensel standartlar çerçevesinde tüm ilaçlar için geçerli genel özelliklerinin yanı sıra biyolojikler gibi kritik bazı ilaçlara özgü ilave özellikleri de bulunur.Biyolojik ürünlerin benzerlerini ilgilendiren klinik araştırmaların daha iyi anlaşılabilmesi için bu yazıda öncelikle ilaç klinik araştırmalarının genel niteliklerine dair özet bilgilere yer verilmiş, daha sonra biyolojik ürünleri ilgilendiren tanımlara ve biyobenzerler özelinde konunun ayrıntısına değinilmiştir.

İlaç Klinik Araştırmalarının Başlıca Özellikleri

Yenilikçi bir ilaca ait klinik araştırma sürecinin ruhsat alıncaya kadar ortalama 10 yıllık bir süreye ve yüksek miktarda bütçeye ihtiyacı vardır. Biyoteknoloji alanındaki ilaç araştırma maliyeti konvansiyonellerinkine göre çok daha yüksektir. Covid-19 pandemisi örneğinde olduğu gibi özel koşullar ve teknolojik imkanlar söz konusu sürenin kısaltılmasına fırsat yaratabilimektedir. Onbinlerce adaydan şanslı olan birinin belirlendiği ilaç klinik araştırmaları oldukça sıkı bilimsel, teknik, idari ve etik kurallara bağlı yürütülen, birbirini takip eden 4 aşamadan oluşur.Fazların herbiri kendinden önceki aşamanın sonuçları üzerinde plan dahilinde ilerler.Araştırmalar olabildiğince randomize kontrollü biçimde tasarlanır. Klinik ilaç araştırmaların ilki olan Faz 1’, ilaç adayının ilk kez insanda denendiği aşamadır. Özel koşullarda ve sağlıklı gönüllü kişilerde (sağlıklının katılımı uygun olmadığı hallerde hastada) yapılır. Gönüllünün ilaca dayancını, insandaki öncül farmakokinetik özelliklerini, sistemler üzerine farmakolojik etkilerini, akut istenmeyen etkilerini saptamayı amaçlar. Genelde 100 kişiyi aşmayan küçük gruplarda,acil müdahaleye uygun donanımlı, onaylı klinik araştırma özel birimlerinde yapılır. TakibenFaz 2 diye nitelendirilen ve ilgili endikasyonda ilk kez sınırlı sayıda gönüllü hasta (yaklaşık 100-500 kişi) üzerinde yapılan, fizibilite araştırmasına geçilir. Terapötik doz sınırları, klinik etkililik, güvenlilik, hastalık halinde farmakokinetik özellikler ve bu koşullardaki klinik toksisite araştırılır.Ardından çok sayıda gönüllü hasta üzerinde (çoğu kez binler ile ifade edilen sayılardaki hastada), çoğu durumda çok uluslu ve çok merkezli olarak geniş katılımla yürütülen Faz 3 araştırması yapılır. Buaraştırmalar ile elde edilen tespitler ışığında, başarılı olan ilaç adayı, ilgili ülke ilaç otoritesine (örn. Avrupa’da Avrupa İlaç Ajansı (EMA), Türkiye’de Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK)) bu talebini ruhsat başvurusu şeklinde iletir. Başvurusu otoritece uygun bulunan, onaylanan ilaç adayı, “orijinal ilaç” vasfını kazanır. Bu yeni ilaç, otoritelerce tam dosya ile ruhsatlandırılmış bir tıbbi ürün olduğu için referans ilaç olarak adlandırılır. Yeni ilaç, onaylandığı endikasyon(lar) ve pozolojide ilgili hastaların kullanımı için piyasaya sunulur. Öte yandan ilacın ruhsat alması/pazarda bulunması klinik araştırma sürecini sona erdirmez, aksine bu süreç Faz 4 klinik araştırmaları adı altında devam eder. Daha önceki fazlarda ve klinik öncesi dönemde elde edilemeyen pek çok bilgiye erişme imkanı sunduğu için Faz 4 klinik araştırmaları, ilacın olgunlaşmasında, evriminde, piyasada kalmaya devam etmesinde belirleyici roller üstlenir. Faz 4 araştırmaları ve bunların özel bir bölümünü oluşturan farmakoepidemiyolojiaraştırmaları, ilacın pazarda yer almasını sürdürme gerekçelerinekanıt sağlar. Öncesine göre zaman baskısından sıyrıldığı için şimdiye kadar önceliklendirilememiş klinik araştırma verileri Faz 4 ile elde edilebilir.

Referans ilaçların patent süreleri dolduğunda eşdeğerleri/jenerikleri ortaya çıkar. Jenerik ilaçların referans ilaçtan olası farklılıklarının klinik bakımından ağırlıkla biyoyararlanım odaklı oluşabileceği varsayılır. Biyolojiklerin sahip olmadığı bu avantajlı yaklaşım sayesinde konvansiyonel ilaçların jenerikleri preklinik bazı temel verilerini ve biyoeşdeğerlik çalışmalarını (karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışması) otoriteye sunarlar. Takiben bunların düzenleyici otoriteler tarafından kabul görmesi kaydıyla eşdeğer ilaçlar olarak pazarda yerlerini hızla alırlar. Biyoeşdeğerlik, “farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın, aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının ve böylece etkilerinin hem etkililik, hem güvenlik bakımından esas olarak aynı olmasını sağlayacak derecede benzer olmasıdır”. Biyoeşdeğerlikle ilgili standartlar ve düzenlemeler dünyada 1990’lı yılların başında başlatılmıştır. Türkiye, 1999 yılında konvansiyonel jeneriklerin biyoeşdeğerlik çalışmalarını zorunlu kılmıştır. Bu çalışmalar az sayıdaki sağlıklı gönüllülerde yapılır. Bu sınırlı araştırmalar sayesinde eşdeğer ilaçların pazara katılma süreci kısalmakta ve maliyetleri önemli miktarda azalmaktadır. Biyoyararlanım-biyoeşdeğerlik, ve Faz I klinik araştırmaları otoritenin onayladığı, acil müdahaleyeuygun belirli standartlara sahip sağlık kuruluşlarında yapılır. Biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik çalışmalarında ve Faz 4’ler hariç diğer klinik araştırma fazlarında sigortalama zorunludur.

Biyobenzer İlaç Klinik Araştırmalarının Özellikleri

Biyolojik tıbbi ürün, “etkin madde(ler)i biyolojik bir kaynaktan üretilen/saflaştırılan, kalitesi, imalat süreci ve kontrolleri fizikokimyasal ve biyolojik testlerle birlikte gösterilen tıbbi ürünlerdir. Bu ilaçların klinik araştırmaları dayukarıda tanımlanan klasik klinik araştırmalar çerçevesinde sürdürülür. Referans biyolojik ilaçların patent süreleri dolunca benzerleri geliştirilir ve tabi oldukları zorunlu araştırma verilerini sunarak pazardaki yerlerini alırlar.Ruhsatlı referans biyolojik bir ilaca yüksek düzeyde benzerlik gösteren ürün olarak da bilinen biyobenzer ilaç, daha açık tanımıyla, ruhsatlı bir referans biyolojik ürüne fizikokimyasal, in vitro ve in vivo biyolojik özellikleri açısından benzerliği gösterilmiş olan ve etkililik, güvenlilik, immünojenisite açısından klinik çalışmalarla benzer olduğu gösterilmiş olan üründür. Biyolojik tıbbi ürünlerin ve biyobenzerlerinin sayısı, çeşitliliği ve konvansiyonel ilaçlara göre kullanım oranları giderek artmaktadır. Biyolojik ürünlerin büyük ve karmaşık yapıları, çok aşamalı ve hassas üretim süreçleri, immünojenisite potansiyelleri vb. kritik özellikleri küçük moleküllü konvansiyonel ilaçlardan farklılık gösterdiğinden, biyobenzerler konvansiyonel jenerik ilaçlar gibi işlem görmezler. Bunun için referans biyolojikler ile karşılaştırılabilirlik çalışmaları yoluyla kalite, güvenlilik ve etkililik niteliklerindeki benzerliklerin ortaya koyulması gerekir. Bu sayede referans ile biyobenzer arasındaki rezidüel belirsizliklere doyurucu cevaplar aranır. Konvansiyonel ilaçlarınkilerle karşılaştırıldığında söz konusu belirsizliklerin giderilmesi için biyoeşdeğerlik araştırmalarının yapılması yeterli olmadığından, biyolojik ilaçların benzerleri geliştirilirken Faz 1 ve duruma göre Faz 3 klinik araştırmalarına ihtiyaç duyulur.Referans biyolojik tıbbi ürünün primer yapısı biyobenzer geliştirilirken birebir aynı olsa da farklı üreticlilerin üretim sürecindeki çeşitli faklılıklar ürünlerin sekonder, tersiyer ve kuarterner yapılarının farklılaşma ihtimalini doğurur. Bu olası faklılıklar ve yol açabileceği sorunlar ilave klinik araştırma ihtiyacını gerekli kılar.

Referans biyolojik ilacın ve biyobenzerinin ruhsatlandırılmalarına giden yol, her ikisinde de farmasötik kalite çalışmaları ile başlar. Referansta bunu preklinik çalışmalar, “etkililik ve güvenlilik, farmakokinetik ve farmakodinamik, immünojenesite”yi de içeren Faz 1, 2 ve 3 şeklindeki klinik araştırmalar ve risk yönetimi planı izler. Biyobenzerde bu sıralama, araya giren hacimli“karşılaştırmalı kalite çalışmaları” dışında referans biyolojik ilaçtakiyle neredeyse aynı sırayı takip eder. Biyobenzerlerde klinik araştırmalar arasında ayrışan esas kısım, Faz 2’ye gereksinim duyulmamasıdır.

Adları aynı olsa da biyobenzerlerin Faz 1 ve Faz 3 klinik araştırmaları referansın klinik araştırmalarınınkinden bazı yönleriyle temelde ayrışır. Biyobenzerlerde referansla arasındaki rezidüel belirsizliklerin giderilmesi amacına odaklı hareket edileceğinden, orijinal bir biyolojik ilaç geliştirilirken bu fazlardan beklenenler ile biyobenzerlerinin çalışmalarından beklenenler aynı değildir. Birisinde yepyeni bir ürüne ait müstakil klinik veri üretimine, diğerinde ise referansa benzerlik özelinde olası mikroheterojenisite kaynaklı farklılıklara ilişkin kısmi veri üretimine odaklanılır. Bu hassas noktaya yeterince dikkat edilmezse, gerçek hedeften uzaklaşan taleplerle karşılaşılabilir, klinik araştırmaların her türlü yükü gereksiz yere artabilir ve biyobenzerlerin pazarla buluşturulmasında güçlükler yaşanabilir.

Biyobenzerler için yapılan Faz 1 klinik araştırmalarorijinal ilaca ait olandaki“ilk kez ilacın insanda denendiği, klasik doz kestiriminde bulunulan” araştırmalar değildir. Referansla karşılaştırılabilir farmakokinetik ve farmakodinamik veri üretirler. Bu araştırmalar farmakokinetik ve farmakodinamik sonlanım noktalarının gerekliliklerini karşılayacak uygun örneklem büyüklüğü ile yapılır. Daha çok paralel yada çapraz tasarlanan bu araştırmaların tercihen sağlıklı gönüllülerde yapılması, sağlıklıda kabulü güç risklerin bulunduğu durumlarda ise hasta gönüllülerde yapılması tavsiye edilir. Biyobenzer ilaç, standart kombine bir tedavi rejiminin bileşeniise,bunun Faz 1 araştırmasında da hasta gönüllüler tercih sebebi olabilir. Bu aşamada doğrudan etkililiğe odaklanılmaz. Ancak etki mekanizması hakkındaki bilgilerin ve kanıtların yeterince açık ve anlaşılır olduğu durumlarda, söz konusu biyobenzerin farmakokinetik ve farmakodinamik verileri ürünün klinik etkinliği arasındaki korelasyonu somut biçimde destekliyorsa ve bunlara ilaveten test ile referansın immünojenesite profillerinin de benzer olduğu gösterilebiliyorsa, böylesi hallerde klinik pencereden iki ürün arasında yüksek benzerliğe ulaşıldığına kanaat getirilebilir. Bu doğrultuda biyobenzerlikte rezidüel belirsizlikleringiderildiği varsayılarak, Faz 3 şartı aranmaksızın Faz 1 ile yetinilebilir.

Biyobenzerler için yapılan Faz 3 klinik araştırmalar temelde etkililik ve güvenlilik verisi ortaya koyarlar. Genllikle bu araştırmalar, birbirinin yerine geçmeyen ve sunduğu sonuçları farklı yorumlanan;denklik (equivalence) ve yeterlilik/”daha az etkili olmadığını gösteren” (non-inferiority) çalışma tiplerinden birisi üzerinden yürütülürler. Alt tiplerden hangisinin tercih edildiği, ilacın etkililik ve güvenliliği ile ilgili kurulan hipotezin test edilmesi ve sonuçlarının klinik karşılığının doğru değerlendirilmesi bakımından hayati önemdedir. Başvuru sahibinin planlanan klinik çalışma tasarımını sağlık otoritesine sunup, üzerinde varılacak konsensüse uygun yol alınması, tarafların lehinedir. “Denklik araştırması”nda sonlanım noktaları özelinde yapılan analizlerde, H₀ hipotezi: “benzer olmadığı”nı, H₁ hipotezi ise: sadece “benzer olduğu”nu (istatistiksel analizlerde bazı kesişim noktaları itibarıyla, test ürününün referanstan daha iyi yada daha kötü olup olmadığı savını sunmadan) ifade eder. “Yeterlilik araştırması”nın analizlerinde ise, H₀ hipotezi: “yeterli olmadığını/kötü olduğunu”, H₁ hipotezi: sadece “kötü olmadığını ve bu bakımdan yeterli olduğu”nu (ancak analizlerin test ürününün referanstan daha üstün olduğuna dair kanıtının olmadığını) ifade eder. Test ürününün referans biyolojik ürüne kıyasla daha etkin olmayacağı yönünde geçerli bilimsel kanıt, öngörü var ise, örneklem avantajı vb. yönleri de gözetilerek biyobenzer klinik araştırmalarında yeterlilik araştırmaları öncelikle tercih edilebilir. Ancak bu araştırmaların sonuçlarının yorumu zordur. Olası karışıklıklara karşı dikkatli olunmalıdır. Yukarıda değinilen iki çalışma tipinin dışında “üstünlük (superiority) çalışmaları da klinik araştırma alt tipleri arasında yer alır. Ancak bu çalışmalar biyobenzerlikte tercih edilmez. Adından da anlaşılacağı üzere referans biyolojik ilaçtan daha üstün etkililik, güvenlilik iddiası taşıyan yani “biyoüstün” ürünlerin incelenmesinde kullanılabilir.

Faz 3 araştırmalarında primer ve sekonder sonlanım noktaları dikkatle belirlenmeli ve araştırma en uygun tasarımla, yeterli sayı ve hedef popülasyonda karşılaştırmalı biçimde yapılmalıdır. Bu bakımdan karşılaştırılabilir yeterli etkililik ve güvenlilik verisi sunan biyobenzer klinik araştırmalar, ürünlerin değiştirilebilirliği, ekstrapolasyonu, immünojenesitesi, farmakovijilans uygulamaları ve bu doğrultuda risk yönetimi gibi konularda karşılaşılabilecek sorunların çözümüne yardımcı olacak, biyobenzerin pazara giriş sürecini kolaylaştıracak ve pazarda edinecekleri yerlerin sağlamlaşmasına destek olacaktır.

Biyobenzer tıbbi ürünlerin ruhsatlandırma sonrası yapılacak klinik araştırmaları (Faz 4), tüm tıbbi ürünlerde olduğu gibi zorunlu olmayıp, pazarın gereksinimleri de gözetilerek hayatın olağan akışı içerisinde planlanıp hayata geçirilebilir. Bazen taraflar daha fazla aydınlatılmayı bekleyen konularda yeni çalışma tasarımlarını erkenden planlayabilir ve bu doğrultuda talep/taahhütlerde bulunabilirler. Ayrıca güvenlilikgibi kritik konularda yeni farmakoepidemiyolojik çalışmalarplanlanabilirveya referans ürünün yürütmekte olduğufarmakoepidemiyolojikçalışmaya katılma durumu gündeme gelebilir.

Biyolojik ilaçlar hakkında yıllar içinde edinilen tecrübe ve bilgi birikimi, geçmişe kıyasla biyobenzerler konusunda atılabilecek adımların çeşitliliğini artırmıştır. Bu bakımdan klinik araştırma faz tercihi, tasarım ayrıntıları vb. konularda ürün özelinde yeterli bilimsel kanıtlar eşliğinde çeşitli esneklikler, taraflar arası konsensuslar artık daha kolay gündeme gelebilmektedir. Temelde biyobenzerlerin önünü açmayı özendiren bu yaklaşımlar, kimi zaman aynı ilaç için farklı ülkelerde değişik sağlık otoritelerince farklı adımların atılmasına da yol açabilmektedir. Bunda pazarın durumu, ekonomik yada alt yapı imkanları, diğer ulusal gereklilikler, kanıtların farklı yorumlanması vb. gerekçeler rol oyanayabilir. Bu gibi farklılıkları sağlam gerekçelendirebilmek ve evrensel düzeyde tutarlı ve geçerli kılabilmek için ve yaşanabilecek karışıklıkları ve sorunları en aza indirebilmek için ülkelerin biyobenzerler konusunda işlevsel mevzuata, yetkin iş gücüne, sağlıklı iletişim ve işbirliği ortamlarına sahip olması gerekir. Biyobenzerlerle ilgili değerlendirmelerde bütüncül bir anlayışla ilgili ürüne ait tüm süreç ve buna ait tüm kanıtlar bir arada değerlendirilmelidir. Tarafların yeterince adil, standart ve şeffafolmayan, kolaycı yaklaşımlardan kaçınması gerekir. İmmünojenisite ve farmakovijilans sorunları haksız rekabetin aracı haline dönüştürülmeksizin bilimsel zeminde işler kılınmalıdır.Türkiye 2017’de güncelleme çalışmalarına girişmesine rağmen “Biyobenzer Tıbbi Ürünler Hakkında Kılavuz” halen taslak aşamasındadır. Biyobenzer klinik araştırmalarının ivme kazanmasında ve söz konusu ürünlerin ruhsatlandırılma sürecinin başarısında bu eksikliğin hızla giderilmesi gerekir. Biyobenzerlerin sağlık uygulamalarında sunduğu avantajlardan gereği gibi yararlanabilmek için Türkiye’nin idari düzenlemeleri hızlandırması beklenmektedir.

Sonuç olarak biyobenzer ilaçlar için yapılacak olan klinik araştırmalar konusunda her zaman keskin sınırlara sahip kurallardan söz edebilmek güçtür. Klinik araştırmaların defansif tıp yaklaşımıyla gerekenden fazla çeşitlendirilmesi, ağdalı tasarımlar ve aşırı sayılarda gönüllü katılımı istenmesi gibi biyobenzere erişimi olumsuz etkileyecek yaklaşımlardan kaçınılmalıdır. Ruhsatlandırma öncesi dönemde akılcı olmayan klinik araştırma taleplerinin yol açacağı farmakoekonomik toksisitenin ve yatırımı zorlaştıran diğer sorunların önüne geçilmelidir. Bu ilaçların kalitesi, etkililiği ve güvenliliğini ortaya koymada evrensel düzeyde kabul görecek bilimsel veriyi sağlayacak araştırmalar ve tasarımlarla yetinilmesi gerekir.Biyobenzer klinik araştırmalarının öncesi, sırası ve sonrasına ait kritik sürecin akılcı yürütülmesi içinotorite ve endüstri başta olmak üzere başlıca taraflar arasında şeffaf ve sağlıklı işleyen iletişim kanallarının bulunması, güncel işlevsel mevzuata sahip olunması, konunun gerçek uzmanlarının yapacağı çok yönlü ve titiz değerlendirmeler ışığında yol alınmasıbeklenir.

KAYNAKLAR:

1- İlaç ve Biyolojik Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik (13.04.2013 Resmî Gazete Sayısı: 28617), (https://www.titck.gov.tr/mevzuat/ilac-ve-biyolojik-urunlerin-klinik-arastirmalari-hakkinda-yonetmelik-27122018172740 Erişim 13-12-2020).

2- Machin D, Day S, Green S. Textbook of ClinicalTrials. 2.Ed.JohnWiley&Sons, Ltd. West Sussex England. 2006, ISBN: 13:978-0-470-01014-3.

3- Kayaalp SO. (Ed) Klinik Farmakolojinin Esasları ve Temel Düzenlemeler. Güncellenmiş 5. Baskı, Ankara, Pelikan Yayıncılık,2013 ISBN:978-605-5270-36-0.

4- Akan H, İlbars H, Çetinkaya NÖ. (Ed) Klinik Araştırmalar Kitabı-2014. Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara ISBN:978-605-4488-48-3.

5- SB, TİTCK. “Biyobenzer Tıbbi Ürünler Hakkında Kılavuz” Taslağı, 2017. (https://www.titck.gov.tr/mevzuat/biyobenzer-tibbi-urunler-hakkinda-kilavuzu-taslagi-27122018173016 Erişim:13-12-2020).

6- Çiçin İ. Biyobenzer İlaçlarda Klinik Çalışmalar ve Karşılaştırılabilirlik. Araştırmacı İlaç Firmaları Derneği. Biyoteknolojik İlaçlar 2020 Saner Basım Hizm. San. Tic. Ltd.Ş. 2. Baskı, ISBN:978-625-400-344-8.

7- EMA Information guideforpatients: What I needtoknowaboutbiosimilarmedicines, Information guideforhealthcareprofessionals: Biosimilars in the EU, andanimated video on biosimilars in the EU. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/biosimilar-medicines. (Erişim 13-12-2020).

8- EMA Guideline on similarbiologicalmedicinalproducts. (CHMP/437/04Rev 1). https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-rev1_en.pdf. (Erişim 13-12-2020).

9-EMA Biosimilarguidelines. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/scientific-guidelines/multidisciplinary/multidisciplinary-biosimilar, (Erişim 13-12-2020).

10- Wolff-Holz E, Tiitso K, Vleminckx C, Weise M. Evolution of the EU Biosimilar Framework: pastandfuture. BioDrugs2019;33:621–634.

11- Ishii-Watabe A, Takashi Kuwabara T. Biosimilarityassessment of biosimilartherapeuticmonoclonalantibodies. DrugMetabolismandPharmacokinetics. 2019;34(1):64-70.

12- Crommelin DJA, Shah VP, Klebovich I, McNeil SE, Weinstein V, Flühmann B, Mühlebach S, de Vlieger JSB. Thesimilarityquestionforbiologicalsandnon-biologicalcomplexdrugsEur J PharmSci2015;76:10-7.

PROF. DR. AHMET AKICI
MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
TIBBİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI