Nörodejeneratif Hastalıklar ve Kök Hücre Terapileri

Başak Kandemir | Işıl Aksan Kurnaz

Nörodejenerasyon, insan beynindeki sinir hücrelerinin işlevini engelleyen çeşitli hastalık ve durumların genel bir adıdır. Nörodejeneratif hastalıkların en korkunç tarafı, sinir hücrelerinin ya da nöronların giderek artan ve geri döndürülemez şekilde işlev kaybına uğramaları ve/veya ölmeleridir. Bunlar arasında medyada veya çevremizde en sık duyduklarımız veya karşılaştıklarımız olan Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS) hastalığı sayılabilir. Bunlardan özellikle ilk ikisi, Alzheimer ve Parkinson, 65 yaş üstü kişilerde gittikçe daha sıklıkla görülmeye başlanmış ve yaşlanan nüfusun en büyük problemlerinden olmaya başlamıştır. Ne yazık ki yapılmakta olan onca araştırmaya rağmen hala bu hastalıklar içersinde mekanizmalarını tümüyle bildiklerimiz pek azdır.

Gün geçtikçe rastlanma sıklığının artmasıyla, gelecek 50 yıl içerisinde tehlikeli boyutlara ulaşacağı tahmin edilen, Alzheimer, Parkinson ve ALS gibi nörodejeneratif hastalıkların mekanizmalarını anlamak, uygun tedavi yöntemleri ve teknolojiler geliştirmek, bilim camiasının öncelikli hedefleri arasında yer almaktadır. Sinir hücresi hasarı ya da kaybı ile oluşan bu hastalıkların tedavileri için çeşitli yollar denenmiş ancak hastalığın tedavi edilmesinden çok, semptomların azaltılmasına yönelik tedaviler yaygın olarak uygulanmış ve uygulanmaya da devam etmektedir. Bunlar arasında en çok öne çıkan tedavi yöntemlerinden biri, kök hücre tedavileridir.

Kök hücrelerin keşfi ile birlikte tedavilere yeni yaklaşımlar kazandırılmıştır. Kök hücrelerin kullanımıyla gerçekleştirilen tedavi yöntemi “hücre ve gen terapi” olarak adlandırılmakta olup, farklı hücre tipleri için farklı yöntemlerin geliştirildiği popüler bir alan olarak bilim dünyasına hizmet etmektedir.

Nörodejeneratif hastalıklar

Nörodejeneratif hastalıkların temelinde hem genetik hem de epigenetik faktörler bulunurken, moleküler olarak oluşum mekanizmalarında farklılıklar görülmektedir. Bu durum da hastalıkların oluşumlarını anlamayı zorlaştırır. Örneğin, Alzheimer hastalığında proteinlerin yapım-yıkım mekanizması sonucunda oluşan protein birikimlerinin oluşturduğu bir dejenerasyon söz konusu olduğu düşünülür iken, yapılan son çalışmalarda diğer pek çok hastalıkta olduğu gibi Alzheimer’da da bağışıklık sisteminin yadsınamayacak şekilde etkili olduğu belirtilmiştir (Hatta nöroinflamasyon veya nöroimmünoloji denen yeni bir dal doğmuştur).

Hastalığın kalıtsal bir temeli olabileceği gibi yaşlılıkla birlikte ortaya çıkma sıklığı yüksektir. Ne yazık ki en belirgin semptomu unutkanlık olup, yaşlılığa bağlı bunama ile karıştırılabildiğinden teşhis oldukça geç ve hastalığın geri döndürülemez safhasında olabilmektedir; bu aşamaya gelindiğinde ise tedavi olarak semptomların düzeyini azaltmaktan başka yapılabilecek fazla bir şey kalmamaktadır. Alzheimer hastalığının moleküler mekanizmasına ilişkin pek çok genetik etmen aydınlatılmış olmasına rağmen bu hastaların sadece küçük bir yüzdesindeki mekanizmayı açıklayabilmekte, geri kalan çoğunluk için hastalığın ortaya çıkış mekanizması hala bilinmemektedir. Bu da doğal olarak ilaç geliştirilmesi ihtimalini oldukça düşük kılmaktadır.

Bir diğer sık rastlanan nörodejeneratif hastalık olan Parkinson hastalığında ise dopamin üreten sinir hücrelerinin kaybı söz konusudur. Hücre kaybına paralel seviyesi düşen dopamin, kişinin hareketlerinde yavaşlamaya ve uzun vadede kas hareketlerinde durmaya yol açar. Alzheimer’a göre beynin çok daha spesifik bir bölgesindeki bir nöron türüne has bir hastalık olmasına rağmen, Parkinson’un da moleküler mekanizması ancak hastaların çok küçük bir yüzdesinde tanımlanabilmiştir. Kesin tedavisi olmayan bu hastalığın yol açtığı sorunları kontrol altında tutmaya yönelik ilaçlar hastalara önerilmektedir.

ALS hastalığı ise omurilikteki motor nöronların (kas ile beyin arasındaki iletişimi sağlayan sinir hücreleri) hasara uğraması sonucu kaslardaki fonksiyonların azalmasıdır. Genetik olarak saptanmış mutasyonlar olmasına karşın aileden gelen bir kalıtım olmadığı düşünülmektedir. Hastaların tedavileri, yaşamlarını (koşullar göz önüne alındığında) olabildiğince rahat sürdürebilmelerine yönelik olup ölüm kaçınılmazdır.

Nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde esas hedef hücre ölümünü geri döndürmek ve ölen sinir hücrelerini yerine koymak olmakla birlikte henüz araştırma safhasındadır. Kısa vadeli hedefler ise en azından ölüm hızını yavaşlatmak veya durdurmaktır. Piyasadaki mevcut tedavi yöntemlerinde ise genel amaç hastaların konforunu artırmak olarak karşımıza çıkmaktadır. Kesin tedavilerin yapılabilmesi için nöron kayıp ya da hasarlarının onarılmasına yönelik araştırmalar devam etmektedir.

Kök hücre kaynakları nelerdir?

Kök hücre tanım olarak kendini sonsuz kere yenileyebilen ve gerektiğinde de farklı hücre tiplerine dönüşebilen hücrelerdir. Embriyoyu oluşturan hücreler prensipte embriyodaki tüm dokuları oluşturabildikleri için çok farklı potansiyellere sahip hücreler olup tedaviye yönelik kullanılabilecek en ideal hücrelerdir. Ancak etik sorunlardan ötürü tedavi amaçlı kullanılmaları mümkün olmadığı için alternatif kök hücre kaynakları aranmıştır. Günümüzde kök hücre kaynağı olarak çeşitli hücreler kullanılabilmektedir. Kemik iliğinden elde edilen kök hücreler, multipotent progenitor hücreler, kordon kanı hücreleri ve nöral kök hücreler gibi farklı hücrelerin yanısıra, erişkin somatik hücrelerden indüklenerek kök hücre benzeri pluripotent hücrelere dönüştürülen “indüklenmiş pluripotent kök hücreler” de araştırma ve tedavilerde kullanılabilmektedir.

Tedavilerde kök hücre yaklaşımı

Nörodejeneratif hastalıkların tanımlaması zor olduğu gibi tedavisi de çeşitli nedenlerden oldukça zordur: santral sisteminde nörogenez (yeni nöron oluşumu) sınırlıdır ve iyileşmeyi geciktiren aktif inhibitörler bulunmaktadır; ayrıca genel olarak merkezi sinir sistemi kök hücre çoğalmasını önleyici bir ortam oluşturmaktadır; kafatası yapısı da cerrahi uygulamaları zorlaştırmaktadır.

Son 20 yıla kadar sinir sistemi hücrelerinin sınırlı çoğalma yeteneklerinin olduğu ancak rejenerasyon yeteneklerinin bulunmadığı görüşü kabul edilmekteydi. Yapılan araştırmalar gösterdi ki yetişkin beyinlerde iki farklı nörojenik bölgede yeni nöronlar doğmakta ve devrelere eklenmekte idi. Bu da nörorejeneratif tedavilere doğru bir umut ışığı oldu. Yakın zamanda, kemik iliğinden elde edilen kök hücrelerin hasarlı beyin dokusunda tamir sürecinde etkin oldukları literatürde yer almıştır. Bu ve benzeri araştırmaların verdiği umut ile pek çok araştırmacı doğrudan kök hücreleri veya nörona farklılaştırılmş kök hücreleri beyne enjekte ederek orada ölmekte olan nöronların yerine koymayı denediler ve hayvan deneylerinde kısmen başarılar elde edildiği de oldu. Ancak primat deneyleri ne yazık ki çoğu zaman aynı başarıyı tutturamadı ve bu araştırmalar insanda klinik denemelere geçemedi.

Sinir sistemi içerisinde çok çeşitli hücrelerin bulunması ve bu hücrelerin birbirinden farklı görevler üstlenmesi, hücre temelli tedavi yaklaşımında yakın zamana kadar dezavantaj sağlamaktaydı. Ancak yakın zamanda araştırmalardan öğrenilenler doğrultusunda bu görevler alternatif tedavi geliştirmekte kullanıldı: Kök hücreler, uygun teknikle, belirlenen yere bırakıldıktan sonra hasarlı bölgeye doğru göç etme ve farklılaşma yeteneğine sahiptirler. Bu doğal olayı temel alan tedavi yaklaşımındaki amaç hücre yenileme ya da yeni doku oluşturma değildir. Bu tedavi yaklaşımında, enjekte edilen kök hücreler endojen kök hücreleri uyararak veya endojen hücrelerin farklılaşmasına ya da hayatta kalmalarına yardımcı olan büyüme faktörleri salgılayarak hasar tamiri sürecine dolaylı olarak katkıda bulunurlar. Bir adım ötesi yaklaşımlarda, enjekte edilen kök hücreler, normalin üzerinde büyüme faktörü, örneğin gliyal türevi büyüme faktörü, GDNF, salgılamaya programlanmış olabilmektedirler.

Mikroakışkan sitemlerin nörorejeneratif tedavi yaklaşımlarındaki rolü

Nöronlar (sinir hücreleri) kendi aralarında akson denen uzantılar ile bağlantı kurarlar. Dejenerasyon olan bölgede kaybolan ya da hasara uğrayan nöronlar bu bağlantı oluşumlarında aksaklık yaratarak, sinir ağlarının yapılaşmasını engellerler. Örneğin, ALS hastalığında motor nöron kaybı sonucu, kas ile omurilik arasındaki sinir devre kurulumları gerçekleşmez. Gelen uyarı algılanamaz ve de cevaplanamaz. Hasarlı nöronların, iyileştirilerek yerine koyulması ile sekteye uğrayan devrelerin kurulumu söz konusu olabilmektedir. Bunun için mikroakışkan (microfluidic) sistemler ile nöronların akson uzatmaları sırasında etken olan moleküllerin (protein, transkripsiyon faktörleri, genler vb) tespiti yapılabilirken aynı zamanda RNA ve protein düzeylerindeki artış azalışlar da belirlenebilmektedir. Burada tespit edilen moleküllerin mekanizmadaki etkileri moleküler düzeyde araştırılarak, rejenerasyon açısından kullanılabilirlikleri test edilebilmektedir. Mikroakışkan sistemler, farklı gen anlatımları içeren nöronların akson uzama yönlerini, miktarlarını belirlemek açısından da uygun sistemlerdir. Bu sistem yardımıyla hasarlı nöronlarda hasara yol açan potansiyel hedeflerin iyileştirme düzeyleri de görüntüleme sistemleri ile takip edilebilmekte olup araştırmaların etkinlik düzeylerini artırmada yardımcı olmaktadır.

__________________________________________

Yazarlar Hakkında

Işıl Aksan Kurnaz 1974 yılında doğdu. 1995 yılında Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü’nden lisans derecesini aldıktan sonra, 1998 yılında University of London ve Maric Curic Research Institute ortak doktora programından mezun oldu. Takip eden yıllarda Boğaziçi Üniversitesi’nde öğretim görevlisi olarak çalıştı, University of Manchester’da doktora sonrası çalışmalarını yürüttü ve Türkiye’ye dönerek Yeditepe Üniversitesi bünyesinde Genetik ve Biyomühendislik Bölümü’nün kurulmasında aktif rol aldı. 2006 yılında GEBIP odulunu, 2007 yılında L'Oreal Türkiye Genç Kadın Bilim İnsanı ödülünü aldı. 2016 yılında ise Global Young Academy'ye üye seçildi. Yapmış olduğu akademik çalışmalarına 300’ün üzerinde atıf almış olan Prof. Dr Işıl Kurnaz 2014 yılından bu yana Gebze Teknik Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümünde öğretim üyesi olarak görevini sürdürmekte.

Başak Kandemir 2011 yılında İstanbul Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümünden mezun oldu. Lisansüstü eğitimine Yeditepe Üniversitesi Biyoteknoloji Bütünleşik Doktora Programında devam eden Kandemir, doktora tez çalışmalarını eş danışmanı Prof. Dr. Işıl Kurnaz ile gerçekleştirirken, aynı zamanda Gebze Teknik Üniversitesi Biyoteknoloji Enstitüsünde araştırma görevlisi olarak çalışıyor.