FARMASÖTİK BİYOTEKNOLOJİ VE İLERİ TEDAVİ TIBBİ ÜRÜNLERİ

PROF. DR. TÜRKAN ELDEM

HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ, ECZACILIK FAKÜLTESİ

FARMASÖTİK BİYOTEKNOLOJİ ANABİLİM DALI BAŞKANI

HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ, SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

KÖK HÜCRE BİLİMLERİ ANABİLİM DALI ÖĞRETİM ÜYESİ

FARMASÖTİK BİYOTEKNOLOJİ VE İLERİ TEDAVİ TIBBİ ÜRÜNLERİ

Biyoteknoloji bilim alanı çok geniş bir kapsama sahip olup, farmasötik biyoteknoloji bilim alanı ilaç ve eczacılık temellerindeki bilgi ve uygulamaları esas alan, mültidisipliner bilgi ve deneyim ile biyoteknoloji içinde en hızlı gelişen, tedaviye sunulan ilaçlar ile insan sağlığı ve topluma katkı sağlayan bir bilim alanıdır. Farmasötik biyoteknoloji bilim alanında yer alan biyolojik/biyoteknolojik ilaçlar üretimleri ile ülkemizde ihtiyaç duyulan, öncelik taşıyan, ulusal ve uluslararası düzeyde yüksek katma değerli yenilikçi ilaçları içermektedir.

Farmasötik biyoteknoloji bilim alanı biyolojik/biyoteknolojik ilaçların biyolojik sistemler kullanılarak üretilmesi veya biyolojik sistemler ve bunların hücresel/moleküler bileşenlerinden elde edilme süreçlerinde yer alan biyoteknolojik işlemleri, ileri teknoloji gerektiren yöntem ve araçları, bu ilaçların farmasötik kalite güvencelerini, etik/biyoetik ilkeler ile yasal düzenlemelerini, bunlar ile ilgili eğitimi-öğrenimi ve bilginin yönetimini kapsamaktadır.

Biyolojik bir kaynaktan biyoteknolojik işlemler ile üretilen veya biyolojik bir kaynaktan özütlenen ve saflaştırılan biyolojik etkin madde(leri) içeren biyolojik/biyoteknolojik ilaçlar yasal düzenlemelerde ilaç, biyolojik ilaç, biyolojik tıbbi ürün, biyoteknolojik ilaç, biyolojik ürün veya biyolojikler olarak yer almaktadır. Biyolojik/biyoteknolojik ilaçların üretiminde fermentasyon teknolojisi, rekombinant DNA teknolojisi, hibridoma teknolojisi, gen-genom düzenleme teknolojileri ve transjenik teknolojiler gibi biyoteknojiler, biyoteknolojik yöntem ve işlemler kullanılmakta ve bunların temellerinde hücre ve gen teknolojileri bulunmaktadır.

Rekombinant protein ilaçlar, monoklonal antikorlar, immünofarmasötikler (aşılar), biyobenzer ilaçlar, ileri tedavi tıbbi ürünleri, kombine ileri tedavi tıbbi ürünleri biyolojik/biyoteknolojik ilaçlar arasında yer alır. Protein yapıdaki ilaçların üretilmesinde biyolojik kaynak ve araç olan hücreler veya genetik yapısı değiştirilen organizmalar ileri tedavi tıbbi ürünlerinde biyolojik/biyoteknolojik ilaç etken maddesi ya da etken maddeleri olarak tanımlanır. Buna göre ileri tedavi tıbbi ürünleri hücre ve gen teknolojileri aracılığı ile dokulardan, hücrelerden ve kök hücrelerden karmaşık üretim yöntemleri ile elde edilen, kalite, etkililik ve güvenlilik açısından yüksek risk taşıyan hücre, doku ve gen temelli beşeri ilaçlar veya beşeri tıbbi ürünlerdir. İleri tedavi tıbbi ürünlerinin farmasötik kalite güvencesi ile üretimlerinde ve ruhsatlandırma süreçlerinde diğer biyolojik/biyoteknolojik ilaçlarda olduğu gibi risk temelli yaklaşım uygulanmaktadır.

Ülkemizde 2005 yılında yayımlanmış ve yürürlükte olan “Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinde” ileri tedavi tıbbi ürünleri       “Avrupa Birliği Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinin” 2005 yılındaki kapsamına göre yer almaktadır. Avrupa Birliği 2007 yılında “İleri Tedavi Tıbbi Ürünleri Tüzüğünü” ve 2009 yılında “İleri Tedavi Tıbbi Ürünleri Direktifini” yayımlamış ve ileri tedavi tıbbi ürünleri arasına doku mühendisliği ürünleri dâhil edilmiştir.   Avrupa Birliğinde ileri tedavi tıbbi ürünleri ile ilgili yasal düzenlemeler 2001 yılında yayımlanan ve halen yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinin ileri tedavi tıbbi ürünler kısmını tamamen değiştirmiş ve ileri tedavi tıbbi ürünlerinin kapsamı genişlemiş ve yönetmelikte güncelleme sağlanmıştır.

Sonuç olarak Avrupa Birliği ilaç mevzuatında ileri tedavi tıbbi ürünleri “gen tedavisi tıbbi ürünleri, somatik hücre tedavisi tıbbi ürünleri, doku mühendisliği ürünleri ve bunların tıbbi cihaz ile kombinasyonunu oluşturan kombine ileri tedavi tıbbi ürünleri” olarak sınıflandırılmıştır. Avrupa İlaç Ajansı son yıllarda ileri tedavi tıbbi ürünlere ait terminolojide tıbbi ürün yerine ilacı da kullanmaya başlamış ve ileri tedavi tıbbi ürünleri “somatik hücre tedavisi ilaçları, gen tedavisi ilaçları, doku mühendisliği ilaçları ve kombine ileri tedavi tıbbi ürünleri” olarak açıklanmıştır. Ülkemizde 2015 yılında ileri tedavi tıbbi ürünlerinin iyi klinik uygulamaları kapsamında yayımlanmış bir kılavuzda ileri tedavi tıbbi ürünleri “gen tedavisi tıbbi ürünleri, somatik hücre tedavisi tıbbi ürünleri, doku mühendisliği ürünleri ve kombine ileri tedavi tıbbi ürünleri olarak sınıflandırılan, doku ve hücre kaynaklı beşeri tıbbi ürünleri” olarak yer almaktadır.

Avrupa Birliğinin ileri tedavi tıbbi ürünleri yasal düzenlemelerine göre somatik hücre tedavisi ilaçları hücreler üzerinde uygulanan işlemlere bağlı olarak, yapısal ve biyolojik özellikleri ile fizyolojik işlevleri değiştirilen ve aynı işlevde kullanılmayan hücreleri ya da dokuları içeren biyolojik tıbbi ürünler, gen tedavisi ilaçları ise rekombinant nükleik asitleri ya da bundan oluşan bir etkin maddeyi içeren, etkisi içerdiği rekombinant nükleik asit dizini veya bu dizinin gen ekspresyon ürünü ile doğrudan ilişkili olan biyolojik tıbbi ürünlerdir. İnsan dokusunu rejenere etme, onarma ya da yerine koyma amacıyla kullanılan hücreler doku mühendisliği ilaçları olarak ileri tedavi tıbbi ürünleri kapsamında yer almaktadır. Tıbbi cihaz ya da tıbbi cihazlar ile kombinasyon oluşturan ileri tedavi tıbbi ürünleri ise kombine ileri tedavi tıbbi ürünleri olarak tanımlanmaktadır.

Hücre ve doku kaynaklı bir ürünün ileri tedavi tıbbi ürünü, biyolojik tıbbi ürün ve ilaç olarak sınıflandırılmasında hücrelerin kaynağı ve tipi, izolasyon ve üretim sürecinde uygulanan manipülasyonlar, işlemler ve bunların düzeyi, işlevlerine göre hücrelerin kullanım amacı, etki mekanizmaları ve formülasyonu gibi ileri tedavi tıbbi ürünün kalitesi, etkililiği ve güvenliliği açısından önemli olan bir çok farklı özellik göz önüne alınarak değerlendirilmektedir. Bu nedenle biyolojik/biyoteknolojik ilaçların ruhsatlandırma süreçlerinde olduğu gibi İleri tedavi tıbbi ürünlerinin güncel iyi imalat uygulamaları koşullarında üretimi, kalite kontrolü ve kalite risk yönetimi dahil olmak üzere ruhsatlandırma süreçlerinde farmasötik biyoteknoloji alanında uzman eczacılar ile bu alanda doktorasını tamamlamış eczacıların yer alması gerekli olup, ilgili alanda ulusal ve uluslararası düzeyde yetişmiş insan gücüne ihtiyaç duyulmaktadır.

İleri tedavi tıbbi ürünleri ile ilgili olan üretim teknolojileri göz önüne alındığında kandan veya dokulardan farklı yöntemler aracılığı ile izole edilen otolog veya allojenik hücrelerin veya kök hücrelerin in vitro kültür ortamında çoğaltma, ekspansiyon, farklılaştırma, büyüme faktörleri ile aktivasyon ve genetik yapılarının rekombinant teknolojiler ile değiştirilmesi sonucunda elde edilen hücreler “ileri düzeyde manipülasyon uygulanmış” hücreler olarak kabul edilmektedir. Bu kapsamda ileri tedavi tıbbi ürünlerin elde edilmesinde başlangıç maddelerini oluşturan otolog veya allojenik kök hücrelerin izolasyon ve üretim yöntemleri ile kalite özelliklerinin gösterilmesi etkili ve güvenli ilaç uygulamalarının sağlanmasında önemli bir gereksinimi oluşturmaktadır. Farklı dokulardan elde edilerek, in vitro kültür ortamında çoğaltılan veya ekspande edilen mezenkimal kök hücreler dahil olmak üzere kök hücreler Avrupa Birliği ülkelerinde biyolojik ilaç ve ileri tedavi tıbbi ürünü, diğer ülkelerde ilaç, biyolojik ilaç, hücre-doku kaynaklı ilaç ve ilaç başvurusu yapılması zorunlu olan hücre ve doku kaynaklı biyolojik ürün olarak kabul edilmektedir. Kök hücrelerin kullanıldığı ileri tedavi tıbbi ürünleri ile hücre ve doku kaynaklı ilaçların ruhsatlandırma süreçlerinde ileri tedavi tıbbi ürünleri, hücre ve dokulara ait düzenlemeler ile birlikte biyolojik/biyoteknolojik ilaçların kalite, etkililik ve güvenliliği hakkındaki ulusal ve uluslararası yasal düzenlemeler geçerlidir.

Avrupa Birliği ve Amerika Birlik Devletlerinde son yıllarda tedaviye sunulan ileri tedavi tıbbi ürünlerinin sayısında bir artış gözlenmektedir. Avrupa İlaç Ajansının ileri tedavi ürünleri kapsamında onay verdiği ilaçlar arasında Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu tarafından onaylanan genetiği değiştirilen hücrelerde bulunmaktadır. Genetik yapısı değiştirilen hücreler ile geliştirilen gen tedavi tıbbi ürünleri veya gen tedavi ilaçları risk düzeyi en yüksek ileri tedavi ilaçlarını oluşturmaktadır.

Ülkemizde 2018 yılı sonunda Türkiye İlaç ve Tıbbi Kurumu tarafından ileri tedavi tıbbi ürünlerini kapsamına alan bir kılavuz taslak olarak yayımlanmış ve görüşe sunulmuştur. Bu kılavuz ve eklerinde Avrupa Birliği İleri Tedavi Tıbbi Ürünleri Tüzüğü ve İleri Tedavi Tıbbi Ürünlerinin 2009 yılına ait Direktif göz önüne alınmıştır. 2018 yılı sonunda, ülkemizde halen yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinin yürürlükten kalkmasını öneren yeni Beşeri Tıbbi Ürünleri Ruhsatlandırma Yönetmeliği de taslak olarak yayımlanmıştır. Taslak Beşeri Tıbbi Ürünleri Ruhsatlandırma Yönetmeliğinde, uluslararası mevzuat ile uyumlu olan ve halen yürürlükte bulunan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinin kapsamından ileri tedavi tıbbi ürünlerine ait kısmın çıkarılmış olduğu gözlenmiştir.

Avrupa Birliğinde 2001 yılında yayımlanmış olan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinde güncel gelişmelerin aktarılması amacıyla çok sayıda revizyonun yapıldığı ve güncelleme sağlandığı bilinmektedir.   İleri Tedavi Tıbbi Ürünleri Tüzüğü ve Direktifi ile ilgili ruhsatlandırma yönetmeliğinin ileri tedavi tıbbi ürünlerini içeren kısmı değiştirilmiş ve güncellenmiştir. Bu düzenlemelerin ilaç mevzuatı için temel niteliğe sahip Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği dayanak alınarak yayımlanması ve beşeri tıbbi ürünler ruhsatlandırma yönetmeliğinin ilgili kısımlarını değiştirmesi ile biyolojik/biyoteknolojik ilaç kapsamına giren ileri tedavi tıbbi ürünlerinin ilaç kalite, etkililik ve güvenliliği kapsamında üretilerek, tedaviye sunulmalarını sağlamakta ve kaliteyi güvence altına almaktadır.

İleri tedavi ürünlerinin biyolojik/biyoteknolojik ilaçlara ait uluslararası kriterlerin göz önüne alınarak ruhsatlandırılması, ülkemizde de güvenli ilaçların uygulanması açısından büyük bir önem taşımaktadır. Bu nedenle uluslararası mevzuat ile uyumu sağlanmış ve yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğimizden ileri tedavi tıbbi ürünlerinin çıkarılması yerine, yürürlükteki yönetmeliğin ileri tedavi tıbbi ürünleri kısmında gerekli olan revizyonların yapılarak, yönetmeliğin korunması, ülkemizde üretilecek ya da başka ülkelerden ithal edilecek ileri tedavi tıbbi ürünleri ve hücre doku kaynaklı ilaçların, bu ilaçların uluslararası kabul gören kriterlerine göre ruhsatlandırılmasında önemli bir gereksinimi oluşturmaktadır.

Uluslararası düzeyde yüksek riskli ilaçlar arasında yer alan ileri tedavi tıbbi ürünleri, mevcut durumda, ulusal ilaç mevzuatımızda uluslararası esaslara uygun olarak ilaç kapsamında yer almaktadır. Ülkemizde tıbbi cihazlar ile ilgili yasal düzenlemeler de uluslararası kriterler ve güncellemeler ile takip edilmektedir. İleri tedavi tıbbi ürünlerini oluşturan “somatik hücre tedavisi ilaçları, gen tedaisi ilaçları, doku mühendisliği ilaçları ve kombine ileri tedavi tıbbi ürünlerinin” sınıflandırma ve ilaca özgü kalite kriterlerini esas alan güncel iyi imalat uygulamaları koşullarını sağlayan temiz odalarda üretilmesi, kalite kontrolünün yapılması ve kalite risk yönetimi çerçevesinde farmasötik kalite güvencelerinin sağlanması gerekmektedir. Bu bağlamda ulusal ilaç mevzuatımızın temelini oluşturulan mevcut Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğindeki güncellemelerin uluslararası yasal düzenlemelerin göz önüne alınarak gerçekleştirilmesi ve Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği kapsamında olan ileri tedavi tıbbi ürünlerinin ülkemizde yenilikçi ilaçlar olarak üretilmesi ve tedaviye sunulması beklenmektedir.  

Kaynaklar:

1. http://akts.hacettep.edu.tr/program
2. http://www.eczacilik.hacettepe.edu.tr/tr/farmasotik_biyoteknoloji_anabilim_dali
3. Eldem T., Eldem B., Oküler İlaç, Gen ve Hücresel Taşıyıcı Sistemler ve İleri Tedavi Tıbbi Ürünleri-Ocular Drug, Gene and Cellular Delivery Systems and Advanced Therapy Medicinal Products, Turk J. Ophthalmol. 48:132-141 (2018) DOI: 10.4274/tjo.32458 (Türkçe ve İngilizce).
4. Eldem T., Alğın Yapar E., Çağan B., İleri Tedavi Tıbbi Ürünleri: Farmasötik Kalite Güvence Sistemi, İyi İmalat uygulamaları ve Kalite Kontrolde Temel İlkeler, Türk Farmakopesi Dergisi 3(3): 36-40 (2018).
5. http://www.ema.europe.eu
6. Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği (19.01.2005 tarih ve 25705 sayılı Resmi Gazete)
7. Regulation EC 2007/1394 on Advanced Therapy Medicinal Products       
8. Directive EC 2009/120 on Medicinal Products for Human Use as Regards Advanced Therapy Medicinal Products
9. Directive EC 2001/83 on Medicinal Products for Human Use
10. İleri Tedavi Tıbbi Ürünlerinin İyi Klinik Uygulamalarına Yönelik İlke ve Esaslara İlişkin Kılavuz, 2015
11. https://www.titck.gov.tr
12. http://www.fda.gov